بیماری کره هانتینگتون، وضعیتی که بر مغز تأثیر میگذارد، بیماری پیچیدهای است. این بیماری بر اثر یک نقص در ژنهای ما ایجاد میشود و باعث اختلال در نحوه کنترل حرکت توسط مغز میگردد.
این مقاله به بررسی نقش مغز در این بیماری، اینکه مشکل ژنتیکی چگونه همهچیز را بههم میریزد، و آنچه درباره درمان آن میآموزیم خواهد پرداخت.
نکات برجسته
بیماری رقص هانتینگتون در عقدههای قاعدهای، بخشی از مغز که مسئول حرکات نرم و کنترلشده است، آغاز میشود.
مغز دارای مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم است که با هم کار میکنند تا شروع و توقف حرکات را متعادل کنند.
یک ژن معیوب باعث تولید پروتئین هانتینگتین غیرطبیعی میشود که برای سلولهای مغزی سمی است، بهویژه سلولهای موجود در مسیر غیرمستقیم.
آسیب به مسیر غیرمستقیم، که اغلب «مسیر توقف» نامیده میشود، به حرکات غیرارادی و تکانشیِ مشخصهٔ کُره منجر میشود.
دوپامین، یک مادهٔ شیمیایی مغز، وقتی مسیر غیرمستقیم دچار اختلال شود میتواند این حرکات اضافی را بدتر کند.
این بیماری معمولاً در بزرگسالی ظاهر میشود، زیرا تجمع پروتئین سمی و آسیبزدن به تعداد کافی از سلولهای مغزی زمان میبرد.
اگرچه کُره از نشانههای اصلی است، بیماری هانتینگتون بر تفکر و احساسات نیز اثر میگذارد و به طیف گستردهای از علائم منجر میشود.
درمانهای کنونی با متعادلسازی دوبارهٔ مواد شیمیایی مغز، در پی کنترل علائمی مانند کُره هستند، اما پژوهشها برای یافتن راههایی جهت کند کردن یا متوقف کردن خودِ بیماری ادامه دارد.
منشاء کرهٔ هانتینگتون در مغز کجاست؟
نقش گانگلیونهای قاعدهای در کنترل حرکت چیست؟
مغز اندامی پیچیده است و وقتی صحبت از کنترل حرکات ما میشود، مجموعهای از ساختارها به نام گانگلیونهای قاعدهای نقش اصلی را ایفا میکنند.
گانگلیونهای قاعدهای را مانند مرکز فرماندهی پیشرفتهٔ مغز برای همهچیز، از برداشتن یک قدم ساده تا اجرای یک رقص پیچیده، در نظر بگیرید. این ساختارها در عمق مغز قرار دارند و از چندین هستهٔ بههمپیوسته تشکیل شدهاند.
آنها مستقیماً سیگنالها را به عضلات ما نمیفرستند، اما بهعنوان میانجیهای حیاتی عمل میکنند و فرمانهای حرکتیای را که در جای دیگری آغاز میشوند، پالایش و هماهنگ میسازند.
چگونه مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم تعادل حرکت را برقرار میکنند؟
درون گانگلیونهای قاعدهای، کنترل حرکت از طریق مدارهای پیچیده مدیریت میشود. دو مسیر اصلی، که اغلب بهعنوان مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم از آنها یاد میشود، برای ظریفسازی اعمال ما در برابر هم کار میکنند.
مسیر مستقیم معمولاً حرکت را تسهیل میکند و اساساً به بدن میگوید «حرکت کن». در مقابل، مسیر غیرمستقیم مانند ترمز عمل میکند، حرکات ناخواسته را مهار میکند و به حفظ حرکتی روان و کنترلشده کمک میکند.
این تعادل ظریف میان تحریک و مهار برای حرکتی روان و هدفمند کاملاً حیاتی است. وقتی این سیستم مختل میشود، همانطور که در شرایط مغزیای مانند کرهٔ هانتینگتون دیده میشود، نتیجه میتواند حرکات غیرقابلکنترل و غیرارادی باشد.
چگونه جهش هانتینگتین کنترل حرکت را مختل میکند
چرا مسیر «توقف» غیرمستقیم بهطور انتخابی آسیبپذیر است؟
در بیماری هانتینگتون، جهش ژنتیکی در ژن هانتینگتین به تولید پروتئین هانتینگتینِ معیوب منجر میشود. این پروتئین غیرطبیعی بهویژه برای انواع خاصی از نورونها درون گانگلیونهای قاعدهای سمی است.
پژوهشهای علوم اعصاب نشان میدهند نورونهایی که مسیر غیرمستقیم را میسازند، بهطور نامتناسبی تحتتأثیر قرار میگیرند. این نورونها نسبت به آسیب ناشی از پروتئین جهشیافتهٔ هانتینگتین حساسترند و در نتیجه دچار اختلال عملکرد و در نهایت مرگ میشوند.
چگونه آسیب مسیر غیرمستقیم به حرکت بیشازحد منجر میشود؟
وقتی مسیر غیرمستقیم، سامانهٔ «توقف» مغز، در بیماری هانتینگتون آسیب میبیند، توانایی آن برای سرکوب حرکات ناخواسته بهطور قابلتوجهی مختل میشود. با تضعیف «ترمزها»، مهار بر تالاموس کاهش مییابد.
این رهاشدگی از مهار، سیگنالدهی بیشازحد به قشر حرکتی را ممکن میسازد و به حرکات غیرارادی، جهشی و افراطیِ مشخصهٔ کره میانجامد. گویی سازوکارهای کنترل طبیعی بدن برای متوقف کردن یا آهسته کردن حرکت دیگر بهطور مؤثری کار نمیکنند.
دوپامین چه نقشی در تشدید کره دارد؟
دوپامین، یک انتقالدهندهٔ عصبی درگیر در حرکت، پاداش و سایر کارکردها، نقش پیچیدهای در بیماری هانتینگتون دارد. هرچند سازوکارهای دقیق هنوز در حال بررسیاند، درک شده است که دوپامین میتواند اثرات مسیر غیرمستقیمِ آسیبدیده را تشدید کند.
در زمینهٔ یک سیگنال «توقف» ضعیفشده، دوپامین میتواند سیگنالهای تحریکی را بیشتر تقویت کند و به بروز آشکارتر و شدیدتر کره منجر شود. این تعامل نشان میدهد چگونه سامانههای نوروشیمیایی مختلف میتوانند با هم برهمکنش کنند تا علائم بیماری قابل مشاهده را ایجاد کنند.
چگونه آسیب سلولی به علائم قابل مشاهده پیشرفت میکند؟
چگونه پروتئین جهشیافتهٔ هانتینگتین باعث اختلال عملکرد نورونی میشود؟
ریشهٔ بیماری هانتینگتون در یک تغییر ژنتیکی مشخص نهفته است؛ جهشی در ژن هانتینگتین. این جهش باعث میشود بدن پروتئین هانتینگتینِ تغییریافتهای تولید کند.
این پروتئین معیوب بهجای تاخوردنِ درست، تمایل دارد درون سلولهای مغزی بههم بچسبد و تودههایی تشکیل دهد. این تجمعهای پروتئینی بیضرر نیستند؛ آنها فعالانه به نورونها آسیب میزنند و در نهایت میتوانند آنها را از بین ببرند، بهویژه نورونهای موجود در گانگلیونهای قاعدهای که برای کنترل حرکت حیاتیاند.
این آسیب سلولی مسیرهای ارتباطی طبیعی درون مغز را مختل میکند و به علائم شاخص بیماری میانجامد.
چرا کره در میانسالی ظاهر میشود و نه زودتر؟
هرچند جهش ژنتیکی از بدو تولد وجود دارد، علائم بیماری هانتینگتون، از جمله کره، معمولاً تا بزرگسالی بروز نمیکنند و اغلب بین ۳۰ تا ۵۰ سالگی ظاهر میشوند.
این تأخیر را به چند عامل نسبت میدهند. نخست، مغز توانایی چشمگیری برای جبران دارد. سالها نورونهای سالم میتوانند سختتر کار کنند تا آسیب ناشی از پروتئین جهشیافته را جبران کنند.
دوم، تجمع تودههای سمی پروتئین و اختلال عملکرد نورونیِ ناشی از آن فرایندی تدریجی است. زمان لازم است تا آسیب بهاندازهٔ کافی در نواحی حیاتی مغز رخ دهد و سپس علائم محسوس شوند.
سازوکارهای دقیقِ برانگیختن این «شروع دیررس» هنوز حوزهٔ پژوهش فعال هستند.
چرا ممکن است کره در مراحل پایانی هانتینگتون کاهش یابد؟
ممکن است خلاف انتظار بهنظر برسد، اما حرکات غیرارادی و جهشیِ کره گاهی در مراحل بسیار پایانی بیماری هانتینگتون کم میشوند یا حتی ناپدید میگردند.
این نشانهٔ بهبود نیست. بلکه بازتاب دژنراسیون گسترده و شدید سلولهای مغزی است. هرچه نورونهای بیشتری در مسیرهای کنترل حرکت نابود میشوند، مغز توانایی خود را برای ایجاد حرکات بیشازحد و غیرقابلکنترلِ مشخصهٔ کره از دست میدهد.
در این مراحل پیشرفته، افراد ممکن است بهجای حرکات کرهایِ زودتر و بارزتر، سفتی و کاهش چشمگیر همهٔ حرکات را تجربه کنند؛ وضعیتی که به آن آکینزی گفته میشود.
چگونه الکتروفیزیولوژی اختلال عملکرد مغز را آشکار میکند؟
EEG چگونه برای اندازهگیری بیشبرانگیختگی قشری به کار میرود؟
در حالی که مدلهای سلولی و تصویربرداری ساختاری فرسودگی فیزیکی گانگلیونهای قاعدهای را آشکار میکنند، الکتروانسفالوگرافی (EEG) پنجرهای بلادرنگ به هرجومرج الکتریکیِ حاصل در اختیار پژوهشگران میگذارد.
در بیماری هانتینگتون، تخریب مسیر غیرمستقیمِ «توقف» به این معناست که قشر مخ دیگر سیگنالهای مهاریِ مناسب را دریافت نمیکند. با استفاده از EEG، دانشمندان میتوانند این پیامد عملکردی را بهطور مستقیم و با مشاهدهٔ نشانههای بیشبرانگیختگی قشری اندازهگیری کنند.
ثبتها اغلب مغزی را نشان میدهند که از نظر الکتریکی بیشفعال است و آن تضعیف فیزیولوژیکِ طبیعیِ لازم برای سرکوب حرکات ناخواسته و خودبهخودیِ غیرارادی مانند کره را ندارد. این امر یک امضای عملکردیِ قابلسنجش در مقیاس بزرگ فراهم میکند که شکاف میان آسیبشناسی سلولی و علائم قابل مشاهده را پر میسازد.
پژوهشگران چگونه تغییرات شبکهها و اتصالپذیری مغز را دنبال میکنند؟
فراتر از اندازهگیری برانگیختگی کلی قشر، پژوهشگران از EEG برای ردیابی این استفاده میکنند که چگونه ارتباط میان نواحی متمایز مغز دچار بینظمی میشود.
مغز برای انتقال کارآمد اطلاعات در شبکههای عصبی گوناگون، به نوسانهای الکتریکی همگام وابسته است. در افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون، تحلیل عملکردی EEG نشان میدهد این شبکههای ظریفِ سیگنالدهی اغلب از هماهنگی خارج میشوند.
با نقشهبرداری از الگوهای تغییریافتهٔ اتصال، پژوهشگران میتوانند ببینند تأثیر فیزیکی بیماری چگونه از گانگلیونهای قاعدهای به بیرون گسترش مییابد، ارتباطات قشری در مقیاس بزرگ را مختل میکند و هم به علائم حرکتی پیچیده و هم به تغییرات شناختیِ مرتبط با این بیماری کمک میکند.
اثر بالقوهٔ نشانگرهای زیستی EEG برای پژوهشهای آینده چیست؟
از آنجا که EEG اندازهگیری مستقیمی و غیرتهاجمی از عملکرد عصبی فراهم میکند، دانشمندان بهطور فعال در حال بررسی ظرفیت آن برای ارائهٔ نشانگرهای زیستیِ قابلاعتماد در بیماری هانتینگتون هستند.
هدف علمی شناسایی امضاهای الکتریکیِ مشخص و قابلاندازهگیری است که بهطور پایدار با پیشرفت کره یا زوال عصبی همبستگی دارند. اگر اعتبارسنجی شوند، این نشانگرهای زیستی عینی EEG میتوانند در کارآزماییهای بالینی برای سنجش اینکه آیا یک داروی نورومحافظتیِ آزمایشی یا ژندرمانی با موفقیت فعالیت عملکردی مغز را پیش از تغییر علائم فیزیکیِ قابل مشاهده تثبیت میکند یا نه، به کار روند.
با این حال، لازم است تأکید شود که این حوزه همچنان در حال بررسیِ فعال و مستمر است؛ در حال حاضر، EEG عمدتاً برای مطالعهٔ سازوکارهای بیماری هانتینگتون در محیطهای پژوهشی به کار میرود و نه بهعنوان ابزار استاندارد تشخیصی یا پایش در عمل بالینیِ روتین.
درمانهای هدفمند برای کره چگونه عمل میکنند؟
با اینکه هنوز درمانی برای بیماری هانتینگتون وجود ندارد، علم پزشکی در مدیریت علائم آن، بهویژه حرکات غیرارادیِ موسوم به کره، پیشرفتهایی داشته است.
تمرکز بر درک این است که چگونه پروتئین معیوب هانتینگتین مسیرهای مغزی را مختل میکند و سپس یافتن راههایی برای بازتعادل این سامانهها.
مهارکنندههای VMAT2 چگونه سامانهٔ دوپامین را بازتعادل میکنند؟
یکی از رویکردها شامل داروهایی است که بر نحوهٔ برخورد با دوپامین، یکی از پیامرسانهای شیمیایی کلیدی در مغز، اثر میگذارند. دوپامین در حرکت نقش دارد، اما مقدار بیشازحد آن یا عدم تعادل در سیگنالدهیاش میتواند کره را در بیماری هانتینگتون بدتر کند.
اینجاست که داروهایی مانند تترابنازین و دئوتترابنازین وارد عمل میشوند. آنها از طریق تأثیر بر پروتئینی به نام ناقل وزیکولی مونوآمین ۲ (VMAT2) عمل میکنند.
نقش VMAT2: این پروتئین در مغز یافت میشود و به بستهبندی انتقالدهندههای عصبی، مانند دوپامین، در وزیکولها برای ذخیره و آزادسازی کمک میکند. آن را مانند یک اسکلهٔ بارگیری برای این پیامرسانهای شیمیایی تصور کنید.
مهار VMAT2: با مهار VMAT2، این داروها مقدار دوپامینی را که در مسیرهای سیگنالدهی مغز آزاد میشود کاهش میدهند. این کار دوپامین را حذف نمیکند، اما به کاهش فعالیت آن کمک میکند و در نتیجه حرکات بیشازحد مرتبط با کره را کم میکند.
عملِ بازتعادل: هدف این است که سطح متعادلتری از سیگنالدهی دوپامین بازگردانده شود و در نتیجه بیشفعالی در مدارهای مغزیای که به حرکات کرهای میانجامند کاهش یابد. این روشی است برای کمکردن ملایمِ صدای برخی سیگنالهای عصبی که بهدلیل بیماری بیش از حد بلند شدهاند.
مسیرهای کنونی پژوهش فراتر از مدیریت علائم چیست؟
فراتر از مدیریت کره، پژوهشها در حال پیشروی برای پرداختن به علل ریشهای بیماری هانتینگتون و بررسی راهبردهای درمانی دیگر هستند. هدف نهایی کند کردن یا متوقف کردن خودِ پیشرفت بیماری است، نه فقط نشانههای بیرونی آن.
خاموشسازی ژن: برخی پژوهشهای امیدبخش شامل تلاش برای کاهش تولید پروتئین سمی هانتینگتین است. تکنیکهایی مانند خاموشسازی ژن میکوشند در دستورالعملهای ژنتیکیای که به تولید این پروتئین معیوب منجر میشوند، مداخله کنند.
نورومحافظت: حوزهٔ دیگرِ تمرکز، محافظت از نورونهایی است که در بیماری هانتینگتون در برابر آسیب آسیبپذیرند. پژوهشگران در حال بررسی ترکیباتی هستند که بتوانند این سلولهای مغزی را از اثرات سمی پروتئین جهشیافتهٔ هانتینگتین محافظت کنند.
بازگرداندن عملکرد مسیرها: تلاشهایی نیز برای یافتن راههایی جهت ترمیم یا بازگرداندن عملکرد مسیرهای مستقیم و غیرمستقیمِ مختلشده در گانگلیونهای قاعدهای در جریان است. این میتواند شامل درمانهایی باشد که به مدارهای مغزی کمک میکنند دوباره کارآمدتر عمل کنند.
کارآزماییهای بالینی: بسیاری از این رویکردهای نوآورانه در کارآزماییهای بالینی آزموده میشوند. مشارکت در این مطالعات، در صورت مناسب بودن، میتواند دسترسی به درمانهای پیشرفته را فراهم کند و به درک بیشتر بیماری هانتینگتون برای نسلهای آینده کمک کند.
آیندهٔ پژوهش دربارهٔ بیماری هانتینگتون چه خواهد بود؟
پس بیماری هانتینگتون واقعاً دشوار است، شکی در آن نیست. این بیماری بهدلیل یک اشکال در ژنهای ما ایجاد میشود، بهویژه بخشی از کروموزوم ۴ که بیش از حد تکرار میشود. این امر به تولید پروتئینی معیوب میانجامد که سلولهای مغزی را بههم میریزد و همان حرکات جهشی، مشکلات فکری و نوسانهای خلقیای را ایجاد میکند که دربارهشان صحبت کردیم.
در حالی که هنوز درمانی وجود ندارد و این بیماری بهصورت ارثی منتقل میشود؛ به این معنا که اگر یکی از والدین آن را داشته باشد، احتمال ابتلای فرزندشان ۵۰/۵۰ است، هنوز امید وجود دارد. پژوهشگران سخت روی درمانهای جدید کار میکنند و پزشکان میتوانند به مدیریت علائم کمک کنند تا زندگیِ افراد مبتلا و خانوادههایشان بهتر شود.
این یک بیماری پیچیده است، اما درک ریشهٔ ژنتیکی آن گامی بزرگ در یافتن راههایی برای کمک است.
منابع
Bunner, K. D., & Rebec, G. V. (2016). اختلال عملکرد قشر-مخططی در بیماری هانتینگتون: مبانی. Frontiers in human neuroscience, 10, 317. https://doi.org/10.3389/fnhum.2016.00317
Piano, C., Mazzucchi, E., Bentivoglio, A. R., Losurdo, A., Calandra Buonaura, G., Imperatori, C., ... & Della Marca, G. (2017). EEG بیداری و خواب در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون: مطالعهٔ eLORETA و مرور ادبیات. Clinical EEG and neuroscience, 48(1), 60-71. https://doi.org/10.1177/1550059416632413
Ponomareva, N. V., Klyushnikov, S. A., Abramycheva, N., Konovalov, R. N., Krotenkova, M., Kolesnikova, E., ... & Illarioshkin, S. N. (2023). نشانگرهای عصبفیزیولوژیکِ پیشرفت بیماری هانتینگتون: مطالعهٔ اتصالپذیری EEG و fMRI. Frontiers in aging neuroscience, 15, 1270226. https://doi.org/10.3389/fnagi.2023.1270226
پرسشهای متداول
«کره» در کرهٔ هانتینگتون به چه معناست؟
واژهٔ «کره» از یک واژهٔ یونانی میآید که به معنای «رقص» است. این واژه به این دلیل به کار میرود که یکی از علائم اصلی، حرکات غیرارادی، جهشی یا پیچوتابی است که کمی شبیه رقص به نظر میرسند. این حرکات تحت کنترل فرد نیستند.
تغییر ژنی چگونه به حرکات غیرقابلکنترل منجر میشود؟
پروتئین معیوب هانتینگتین به مسیرهای خاصی در گانگلیونهای قاعدهای آسیب میزند که به کنترل حرکت کمک میکنند. یکی از مسیرهای مهم، که اغلب «مسیر توقف» نامیده میشود، تضعیف میگردد. وقتی این مسیر نتواند بهطور مؤثر به بدن بگوید حرکت را متوقف کند، حرکات بیشازحد و غیرقابلکنترلی رخ میدهد که در کره دیده میشوند.
اولین نشانههای بیماری هانتینگتون چیست؟
اغلب، نخستین نشانهها مشکلات حرکتیِ آشکار نیستند. ممکن است افراد تغییراتی در خلقوخو، مانند تحریکپذیری بیشتر یا افسردگی، را متوجه شوند یا در تمرکز کردن و تصمیمگیری مشکل داشته باشند. گاهی حرکات ظریف و جهشی در دستها یا صورت نخستین نشانههای جسمی هستند.
علائم بیماری هانتینگتون معمولاً در چه سنی شروع میشوند؟
علائم معمولاً زمانی آغاز میشوند که افراد بین ۳۰ تا ۵۰ سال سن دارند. با این حال، در برخی موارد، بهویژه نوعی به نام بیماری هانتینگتونِ جوانان، علائم میتوانند بسیار زودتر، حتی پیش از ۲۰ سالگی، شروع شوند.
چرا علائم در میانسالی ظاهر میشوند و نه زودتر؟
آسیب مغزی ناشی از پروتئین معیوب هانتینگتین طی سالهای بسیار و بهآرامی رخ میدهد. زمان لازم است تا تعداد کافی از سلولهای مغزی تحت تأثیر قرار گیرند و سپس علائم محسوس آغاز شوند، که معمولاً در بزرگسالی است.
Emotiv یک شرکت پیشرو در فناوری عصبی است که با ابزارهای در دسترس EEG و دادههای مغزی به پیشبرد پژوهشهای علوم اعصاب کمک میکند.
Emotiv
