بیماری کره هانتینگتون، وضعیتی که بر مغز تأثیر میگذارد، بیماری پیچیدهای است. این بیماری بر اثر یک نقص در ژنهای ما ایجاد میشود و باعث اختلال در نحوه کنترل حرکت توسط مغز میگردد.
این مقاله به بررسی نقش مغز در این بیماری، اینکه مشکل ژنتیکی چگونه همهچیز را بههم میریزد، و آنچه درباره درمان آن میآموزیم خواهد پرداخت.
کره هانتینگتون از کجا در مغز منشأ میگیرد؟
نقش عقدههای قاعدهای در کنترل حرکت چیست؟
مغز ارگانی بسیار پیچیده است و وقتی صحبت از کنترل حرکات ما میشود، مجموعهای خاص از ساختارها به نام عقدههای قاعدهای (basal ganglia) نقشی اساسی ایفا میکنند.
عقدههای قاعدهای را به عنوان مرکز فرماندهی پیشرفته مغز برای همه چیز، از برداشتن یک قدم ساده گرفته تا اجرای یک رقص پیچیده، تصور کنید. این ساختارها در اعماق مغز قرار دارند و از چندین هسته به هم پیوسته تشکیل شدهاند.
آنها مستقیماً به عضلات ما سیگنال نمیفرستند، بلکه به عنوان واسطههای حیاتی عمل میکنند و دستورات حرکتی را که از جاهای دیگر منشأ میگیرند، اصلاح و هماهنگ میسازند.
مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم چگونه حرکت را متعادل میکنند؟
در عقدههای قاعدهای، کنترل حرکت از طریق مدارهای پیچیدهای مدیریت میشود. دو مسیر اصلی که اغلب به عنوان مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم شناخته میشوند، در تضاد با یکدیگر کار میکنند تا اقدامات ما را به دقت تنظیم نمایند.
مسیر مستقیم به طور کلی حرکت را تسهیل میکند و اساساً به بدن فرمان «حرکت» میدهد. در مقابل، مسیر غیرمستقیم مانند یک ترمز عمل میکند و حرکتهای ناخواسته را مهار کرده و به حفظ حرکتی نرم و کنترلشده کمک میکند.
این تعادل ظریف بین برانگیختگی و مهار برای حرکت روان و هدفمند کاملاً حیاتی است. هنگامی که این سیستم مختل شود، همانطور که در بیماریهای مغزی مانند کره هانتینگتون دیده میشود، نتیجه میتواند حرکات کنترلنشده و غیرارادی باشد.
جهش هانتینگتین چگونه کنترل حرکت را مختل میکند
چرا مسیر غیرمستقیمِ «توقف» به طور انتخابی آسیبپذیر است؟
در بیماری هانتینگتون، جهش ژنتیکی در ژن هانتینگتین منجر به تولید یک پروتئین هانتینگتین معیوب میشود. این پروتئین غیرطبیعی به ویژه برای انواع خاصی از نورونها در عقدههای قاعدهای سمی است.
تحقیقات علوم اعصاب نشان میدهد که نورونهای تشکیلدهنده مسیر غیرمستقیم به طور نامتناسبی تحت تأثیر قرار میگیرند. این نورونها نسبت به آسیبهای ناشی از پروتئین هانتینگتین جهشیافته حساستر هستند که این امر منجر به اختلال در عملکرد و در نهایت مرگ آنها میشود.
چگونه یک مسیر غیرمستقیم آسیبدیده منجر به حرکت بیش از حد میشود؟
هنگامی که مسیر غیرمستقیم، یعنی همان سیستم «توقف» مغز، در بیماری هانتینگتون آسیب میبیند، توانایی آن برای سرکوب حرکتهای ناخواسته به شدت مختل میشود. با ضعیف شدن «ترمزها»، امکان مهار تالاموس از دست میرود.
این عدم مهار باعث ارسال سیگنالهای بیش از حد به قشر حرکتی مغز میشود که در نتیجه حرکات غیرارادی، ناگهانی و بیش از حد مشخصهٔ بیماری کُره ایجاد میگردد. این وضعیت درست مانند این است که مکانیسمهای کنترلی طبیعی بدن برای متوقف کردن یا کاهش سرعت حرکات دیگر به درستی کار نمیکنند.
دوپامین چه نقشی در تشدید بیماری کره ایفا میکند؟
دوپامین، که یک پیامرسان عصبی دخیل در حرکت، سیستم پاداش و سایر عملکردها است، نقش پیچیدهای در بیماری هانتینگتون دارد. هرچند مکانیسمهای دقیق آن هنوز تحت مطالعه است، اما مشخص شده که دوپامین میتواند اثرات مسیر غیرمستقیم آسیبدیده را تشدید کند.
در شرایطی با یک سیگنال ضعیفشدهٔ «توقف»، دوپامین میتواند سیگنالهای تحریکی را بیشتر تقویت کند و در نتیجه باعث بروز شدیدتر و واضحتر حرکات کُره شود. این تعامل نشان میدهد که چگونه سیستمهای مختلف عصبی-شیمیایی میتوانند برای ایجاد علائم مشهود بیماری با هم تعامل داشته باشند.
آسیب سلولی چگونه به علائم قابل مشاهده منجر میشود؟
چگونه پروتئین هانتینگتین جهشیافته باعث اختلال عملکرد عصبی میشود؟
ریشه بیماری هانتینگتون در یک تغییر ژنتیکی خاص، یعنی جهشی در ژن هانتینگتین نهفته است. این جهش باعث میشود بدن یک پروتئین هانتینگتین تغییریافته تولید کند.
این پروتئین معیوب به جای اینکه به درستی تا بخورد، تمایل دارد در داخل سلولهای مغز تجمع پیدا کند. این تجمعات پروتئینی بیضرر نیستند؛ آنها به طور فعال به نورونها آسیب میرسانند و در نهایت میتوانند آنها را نابود کنند، بهویژه نورونهایی در عقدههای قاعدهای که برای کنترل حرکت حیاتی هستند.
این آسیب سلولی مسیرهای ارتباطی طبیعی درون مغز را مختل میکند و منجر به علائم مشخصه این بیماری میشود.
چرا بیماری کره در میانسالی ظاهر میشود و نه زودتر؟
اگرچه جهش ژنتیکی از بدو تولد وجود دارد، اما علائم بیماری هانتینگتون، از جمله کُره، معمولاً تا سنین بزرگسالی، یعنی بین ۳۰ تا ۵۰ سالگی، بروز پیدا نمیکنند.
تصور میشود این تاخیر به چند عامل بستگی دارد. اول اینکه مغز توانایی فوقالعادهای برای جبران دارد. برای سالها، نورونهای سالم میتوانند بیشتر کار کنند تا آسیبهای ناشی از پروتئین جهشیافته را جبران نمایند.
دوم اینکه تجمع تودههای پروتئینی سمی و اختلال عملکرد عصبی ناشی از آن، یک فرآیند تدریجی است. زمان میبرد تا آسیب کافی در نواحی بحرانی مغز ایجاد شود تا علائم قابل توجه گردند.
مکانیسمهای دقیق شروع این «بروز دیرهنگام» هنوز در حوزهٔ تحقیقات فعال قرار دارد.
چرا ممکن است حرکات کره در مراحل پایانی هانتینگتون کاهش یابد؟
شاید غیرمنطقی به نظر برسد، اما حرکات غیرارادی و ناگهانی کُره گاهی اوقات در مراحل بسیار پایانی بیماری هانتینگتون کمتر شده یا حتی از بین میروند.
این نشانهای از بهبود بیمار نیست، بلکه بازتابی از تخریب گسترده و شدید سلولهای مغزی است. با نابودی هرچه بیشتر نورونها در مسیرهای کنترل حرکتی، مغز توانایی خود را برای ایجاد حرکات بیش از حد و کنترلنشده مشخصه کُره از دست میدهد.
در این مراحل پیشرفته، افراد ممکن است به جای حرکات کُرهای شکل و برجستهٔ قبلی، دچار سفتی عضلانی و کاهش شدید در تمام حرکات شوند که این حالت به عنوان آکینزی (بیحرکتی) شناخته میشود.
الکتروفیزیولوژی چگونه اختلال عملکردی مغز را آشکار میسازد؟
چگونه از EEG برای اندازهگیری تحریکپذیری بیش از حد قشر مغز استفاده میشود؟
در حالی که مدلهای سلولی و تصویربرداریهای ساختاری زوال فیزیکی عقدههای قاعدهای را نشان میدهند، الکتروانسفالوگرافی (EEG) یا نوار مغزی به پژوهشگران پنجرهای زنده و فوری به آشفتگی الکتریکی ناشی از آن ارائه میدهد.
در بیماری هانتینگتون، تخریب مسیر غیرمستقیمِ «توقف» بدین معناست که قشر مغز دیگر سیگنالهای مهارکننده مناسب را دریافت نمیکند. دانشمندان میتوانند با استفاده از EEG، این پیامد عملکردی را به طور مستقیم با مشاهده علائم تحریکپذیری بیش از حد قشر مغز اندازهگیری کنند.
نوار مغزی ضبطشده اغلب مغزی را نشان میدهد که از نظر الکتریکی بیشفعال است و فاقد تعدیل فیزیولوژیکی طبیعی لازم برای سرکوب حرکات غیرارادی، خودبهخودی و ناخواسته مانند کُره است. این امر یک نشانه عملکردی قابل اندازهگیری و در مقیاس بزرگ فراهم میکند که شکاف بین آسیبشناسی سلولی و علائم مشهود را پر میسازد.
پژوهشگران چگونه تغییرات در شبکهها و اتصالات مغزی را ردیابی میکنند؟
فراتر از اندازهگیری تحریکپذیری کلی قشر مغز، پژوهشگران از EEG برای ردیابی چگونگی مختل شدن ارتباط میان نواحی متمایز مغز استفاده میکنند.
مغز برای انتقال کارآمد اطلاعات در شبکههای عصبی مختلف به نوسانات الکتریکی همگام متکی است. در مبتلایان به بیماری هانتینگتون، تحلیل عملکردی EEG نشان میدهد که این شبکههای ظریف پیامرسانی اغلب از حالت همگام خارج میشوند.
پژوهشگران با نقشهبرداری از این الگوهای ارتباطی تغییریافته، میتوانند نحوهٔ گسترش تأثیر فیزیکی بیماری را از عقدههای قاعدهای به بیرون تجسم کنند که ارتباطات قشر مغز را در مقیاس بزرگ مختل کرده و هم به علائم حرکتی پیچیده و هم به تغییرات شناختی مرتبط با این بیماری دامن میزند.
تأثیر بالقوه نشانگرهای زیستی EEG برای تحقیقات آینده چیست؟
از آنجا که EEG اندازهگیری مستقیم و غیرتهاجمی عملکرد عصبی را ارائه میدهد، دانشمندان به طور فعال در حال بررسی پتانسیل آن برای دستیابی به نشانگرهای زیستی قابل اعتماد برای بیماری هانتینگتون هستند.
هدف علمی، شناسایی سیگنالهای الکتریکی خاص و قابل اندازهگیری است که به طور مداوم با پیشرفت کُره یا زوال عصبی همبستگی دارند. در صورت تایید، این نشانگرهای زیستی عینی EEG میتوانند در کارآزماییهای بالینی مورد استفاده قرار گیرند تا اندازهگیری شود که آیا یک داروی آزمایشی محافظ عصبی یا ژندرمانی توانسته است پیش از تغییر علائم فیزیکی مشهود، فعالیت عملکردی مغز را با موفقیت تثبیت کند یا خیر.
با این حال، درک این نکته بسیار حیاتی است که این موضوع همچنان یک حوزه تحقیقاتی فعال و در حال انجام است؛ در حال حاضر، از EEG عمدتاً برای مطالعه مکانیسمهای بیماری هانتینگتون در محیطهای پژوهشی استفاده میشود، نه به عنوان یک ابزار تشخیصی یا نظارتی استاندارد در مراقبتهای بالینی روتین.
درمانهای هدفمند برای بیماری کره چگونه عمل میکنند؟
اگرچه هنوز درمانی برای بیماری هانتینگتون وجود ندارد، اما علم پزشکی در مدیریت علائم آن، به ویژه حرکات غیرارادی معروف به کُره، پیشرفتهایی داشته است.
تمرکز بر درک این مسئله است که چگونه پروتئین هانتینگتین معیوب مسیرهای مغزی را مختل میکند و سپس یافتن راههایی برای متعادل کردن مجدد آن سیستمهاست.
مهارکنندههای VMAT2 چگونه سیستم دوپامین را مجدداً متعادل میکنند؟
یک روش شامل استفاده از داروهایی است که شیوه عملکرد دوپامین (یک پیامرسان شیمیایی کلیدی در مغز) را هدف قرار میدهند. دوپامین در حرکت نقش دارد، اما مقدار بیش از حد آن یا عدم تعادل در پیامرسانی آن میتواند کُره را در بیماری هانتینگتون بدتر کند.
اینجاست که داروهایی مانند تترابنازین و دوتترابنازین وارد عمل میشوند. آنها با تأثیر بر پروتئینی به نام ناقل وزیکولی مونوآمین ۲ (VMAT2) کار میکنند.
نقش VMAT2: این پروتئین در مغز یافت میشود و به بستهبندی پیامرسانهای عصبی مانند دوپامین در وزیکولها برای ذخیرهسازی و آزادسازی کمک میکند. آن را مانند یک سکوی بارگیری برای این پیامرسانهای شیمیایی تصور کنید.
مهار VMAT2: با مهار VMAT2، این داروها میزان دوپامینی را که در مسیرهای سیگنالدهی مغز آزاد میشود، کاهش میدهند. این کار دوپامین را از بین نمیبرد، اما به تعدیل و کاهش فعالیت آن کمک میکند که میتواند حرکات بیش از حد مرتبط با کُره را کاهش دهد.
عمل تعادل مجدد: هدف، بازگرداندن سطح متعادلتری از پیامرسانی دوپامین است، در نتیجه کاهش فعالیت بیش از حد در مدارهای مغزی که منجر به حرکات کُرهای شکل میشود. این روشی است برای کم کردن ملایم صدای برخی سیگنالهای عصبی که به دلیل بیماری بیش از حد بلند شدهاند.
مسیرهای تحقیقاتی فعلی فراتر از مدیریت علائم چیست؟
فراتر از مدیریت کُره، تحقیقات برای پرداختن به علل ریشهای بیماری هانتینگتون و کشف سایر استراتژیهای درمانی به جلو پیش میرود. هدف نهایی، کند کردن یا متوقف کردن روند خود بیماری است، نه فقط علائم ظاهری آن.
خاموشسازی ژن: برخی از تحقیقات امیدوارکننده شامل تلاش برای کاهش تولید پروتئین هانتینگتین سمی است. تکنیکهایی مانند خاموشسازی ژن با هدف مداخله در دستورالعملهای ژنتیکی که منجر به ایجاد پروتئین معیوب میشوند، انجام میگیرد.
محافظت از اعصاب (Neuroprotection): حوزه تمرکز دیگر، محافظت از نورونهایی است که در بیماری هانتینگتون در معرض آسیب قرار دارند. پژوهشگران در حال بررسی ترکیباتی هستند که میتوانند این سلولهای مغزی را در برابر اثرات سمی پروتئین هانتینگتین جهشیافته محافظت کنند.
بازگرداندن عملکرد مسیرها: تلاشهایی نیز برای یافتن راههایی جهت ترمیم یا بازگرداندن عملکرد مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم مختلشده در عقدههای قاعدهای در حال انجام است. این امر میتواند شامل درمانهایی باشد که به عملکرد کارآمدتر مدارهای مغزی کمک میکنند.
کارآزماییهای بالینی: بسیاری از این رویکردهای نوآورانه در کارآزماییهای بالینی در حال آزمایش هستند. شرکت در این مطالعات، در صورت لزوم، میتواند امکان دسترسی به درمانهای پیشرفته را فراهم کند و به درک بیشتر بیماری هانتینگتون برای نسلهای آینده کمک نماید.
آینده تحقیقات بیماری هانتینگتون چیست؟
بنابراین، بیماری هانتینگتون بدون شک بیماری سختی است. این بیماری به دلیل وجود مشکلی در ژنهای ما، بهویژه بخشی از کروموزوم ۴ که بیش از حد تکرار میشود، شکل میگیرد. این امر منجر به تولید پروتئینی معیوب میشود که سلولهای مغز را به هم میریزد و باعث ایجاد آن حرکات ناگهانی، مشکلات فکری و نوسانات خلقی میشود که درباره آنها صحبت کردیم.
اگرچه هنوز درمانی وجود ندارد و این بیماری به گونهای به ارث میرسد که اگر یکی از والدین به آن مبتلا باشد، احتمال ابتلای فرزندشان ۵۰/۵۰ است، اما همچنان امید وجود دارد. پژوهشگران به سختی روی درمانهای جدید کار میکنند و پزشکان میتوانند به مدیریت علائم کمک کنند تا زندگی بهتری برای مبتلایان و خانوادههایشان فراهم شود.
این یک بیماری پیچیده است، اما درک ریشه ژنتیکی آن گام بزرگی در یافتن راههایی برای کمک است.
منابع
Bunner, K. D., & Rebec, G. V. (2016). Corticostriatal Dysfunction in Huntington's Disease: The Basics. Frontiers in human neuroscience, 10, 317. https://doi.org/10.3389/fnhum.2016.00317
Piano, C., Mazzucchi, E., Bentivoglio, A. R., Losurdo, A., Calandra Buonaura, G., Imperatori, C., ... & Della Marca, G. (2017). Wake and sleep EEG in patients with Huntington disease: an eLORETA study and review of the literature. Clinical EEG and neuroscience, 48(1), 60-71. https://doi.org/10.1177/1550059416632413
Ponomareva, N. V., Klyushnikov, S. A., Abramycheva, N., Konovalov, R. N., Krotenkova, M., Kolesnikova, E., ... & Illarioshkin, S. N. (2023). Neurophysiological hallmarks of Huntington’s disease progression: An EEG and fMRI connectivity study. Frontiers in aging neuroscience, 15, 1270226. https://doi.org/10.3389/fnagi.2023.1270226
پرسشهای متداول
واژه
Emotiv یک شرکت پیشرو در فناوری عصبی است که با ابزارهای در دسترس EEG و دادههای مغزی به پیشبرد پژوهشهای علوم اعصاب کمک میکند.
سلب مسئولیت پزشکی: اطلاعات ارائه شده در این وبسایت صرفاً برای اهداف آموزشی و اطلاعرسانی است و به عنوان توصیه پزشکی یا بهداشتی در نظر گرفته نشده است. این محتوا ممکن است حاوی خطا باشد و نباید برای تصمیمگیریهای حیاتی در زمینه سلامت، پزشکی یا سبک زندگی به آن استناد کرد. همیشه برای هرگونه سؤال در رابطه با یک شرایط پزشکی یا درمان، از پزشک خود یا سایر ارائهدهندگان واجد شرایط مراقبتهای بهداشتی راهنمایی بخواهید.
کریستین بورگوس
