亨廷顿舞蹈病

亨廷顿舞蹈症起源于大脑的哪里？

基底神经节在运动控制中扮演什么角色？

大脑是一个复杂的器官，而当涉及控制我们的动作时，一组称为基底神经节的特定结构发挥着核心作用。

可以把基底神经节想象成大脑为一切事务提供支持的精密指挥中心，从迈出简单一步到完成复杂舞蹈动作都离不开它。这些结构位于大脑深部，由多个相互连接的神经核团组成。

它们并不直接向肌肉发送信号，但它们充当至关重要的中介，对来自其他地方的运动指令进行精细调整和协调。

直接通路和间接通路如何平衡运动？

在基底神经节内，运动控制通过复杂的环路来管理。两条主要通路，通常称为直接通路和间接通路，相互作用以精细调节我们的动作。

直接通路通常促进运动，本质上是在告诉身体“前进”。相反，间接通路则像刹车一样，抑制不必要的运动，并帮助维持平滑、受控的运动。

兴奋与抑制之间这种微妙的平衡对于流畅而有目的的运动至关重要。 当这一系统受到干扰时，正如亨廷顿舞蹈症等脑部疾病中所见，结果可能是无法控制的、不自主的运动。

亨廷顿蛋白突变如何破坏运动控制

为什么间接“停止”通路会选择性地脆弱？

在亨廷顿病中，亨廷顿蛋白基因的遗传突变会导致异常的亨廷顿蛋白。这种异常蛋白对基底神经节内某些特定类型的神经元尤其有毒。

神经科学研究表明，构成间接通路的神经元受到的影响尤为严重。这些神经元对突变亨廷顿蛋白造成的损伤更为敏感，最终导致功能障碍并走向死亡。

受损的间接通路如何导致过度运动？

当间接通路——大脑的“停止”系统——在亨廷顿病中受损时，其抑制不必要运动的能力会显著下降。随着“刹车”变弱，对丘脑的抑制也随之减弱。

这种去抑制会让运动皮层受到过度信号刺激，从而产生不自主、抽动且过度的运动，这正是舞蹈症的特征。就像身体用来停止或减慢动作的自然控制机制不再有效运作一样。

多巴胺在加重舞蹈症中起什么作用？

多巴胺是一种参与运动、奖赏及其他功能的神经递质，在亨廷顿病中扮演着复杂的角色。虽然确切机制仍在研究中，但人们已经知道，多巴胺会加剧受损间接通路的影响。

在“停止”信号减弱的情况下，多巴胺会进一步放大兴奋性信号，导致舞蹈症表现得更加明显和严重。这种相互作用凸显了不同的神经化学系统如何协同作用，产生可观察到的疾病症状。

细胞损伤如何进展为可见症状？

突变亨廷顿蛋白如何导致神经元功能障碍？

亨廷顿病的根源在于一种特定的遗传变化，即亨廷顿蛋白基因发生突变。这种突变会使机体产生一种改变后的亨廷顿蛋白。

这种异常蛋白不会正确折叠，反而倾向于在脑细胞内部聚集成团。这些蛋白团并非无害；它们会主动损伤，最终还可能摧毁神经元，尤其是那些对运动控制至关重要的基底神经节神经元。

这种细胞损伤会破坏大脑内部正常的通讯通路，从而导致该病的典型症状。

为什么舞蹈症会在中年出现，而不是更早？

虽然遗传突变从出生起就已经存在，但亨廷顿病的症状，包括舞蹈症，通常要到成年后才会显现，一般在30至50岁之间。

这种延迟被认为有几个原因。首先，大脑具有非凡的代偿能力。多年来，健康的神经元可以更加努力地工作，以弥补突变蛋白造成的损害。

其次，有毒蛋白聚集物的累积以及由此引发的神经元功能障碍是一个渐进过程。必须先在关键脑区积累到足够的损伤，症状才会变得明显。

触发这种“迟发性”的确切机制仍是当前积极研究的领域。

为什么晚期亨廷顿病的舞蹈症可能减轻？

这看起来似乎有些反直觉，但在亨廷顿病的极晚期，不自主、抽动样的舞蹈症有时会减轻，甚至消失。

这并不代表病情好转。相反，它反映的是脑细胞广泛而严重的退化。随着越来越多参与运动控制通路的神经元被破坏，大脑失去了产生舞蹈症那种过度、不受控制运动的能力。

在这些晚期阶段，患者可能反而会出现僵硬以及所有运动的大幅减少，这种状态称为运动不能（akinesia），而不是早期更明显的舞蹈样运动。

电生理学如何揭示功能性脑损伤？

脑电图如何用于测量皮层高兴奋性？

虽然细胞模型和结构成像揭示了基底神经节的物理退化，但脑电图（EEG）为研究人员提供了一个实时窗口，观察由此产生的电活动混乱。

在亨廷顿病中，间接“停止”通路的退化意味着大脑皮层不再接收到适当的抑制信号。借助脑电图，科学家可以通过观察皮层高兴奋性的迹象，直接测量这一功能后果。

记录通常会显示大脑电活动过度活跃，缺乏抑制舞蹈症等不必要、自发性不自主运动所需的正常生理性降噪作用。这提供了一个可测量、宏观层面的功能特征，弥合了细胞病理与可见症状之间的鸿沟。

研究人员如何追踪大脑网络和连接性的变化？

除了测量整体皮层兴奋性之外，研究人员还利用脑电图来追踪大脑不同区域之间的通讯如何失调。

大脑依赖同步的电振荡，在不同神经网络之间高效传递信息。对亨廷顿病患者的功能性脑电图分析表明，这些微妙的信号网络经常失去同步。

通过绘制这些改变的连接模式，研究人员可以直观地看到该病的物理影响如何从基底神经节向外扩散，干扰大规模皮层通讯，并促成与该病相关的复杂运动症状和认知变化。

脑电图生物标志物对未来研究可能产生什么影响？

由于脑电图提供了一种直接、无创的神经功能测量方式，科学家正积极研究它是否能够为亨廷顿病提供可靠的生物标志物。

科学目标是识别出特定、可量化的电活动特征，使其能够始终如一地与舞蹈症进展或神经退行性变化相关联。如果得到验证，这些客观的脑电图生物标志物可用于临床试验，衡量实验性神经保护药物或基因治疗是否能在可见的身体症状变化之前，成功稳定大脑的功能活动。

然而，必须认识到这仍是一个积极、持续进行的研究领域；目前，脑电图主要用于研究环境中探索亨廷顿病的机制，而不是在常规临床实践中作为标准的诊断或监测工具。

针对舞蹈症的靶向治疗如何起作用？

虽然亨廷顿病目前还没有治愈方法，但医学在症状管理方面已经取得进展，尤其是对称为舞蹈症的不自主运动。

重点在于弄清异常亨廷顿蛋白如何破坏大脑通路，然后寻找方法重新平衡这些系统。

VMAT2 抑制剂如何重新平衡多巴胺系统？

一种方法是使用药物来针对大脑中关键化学信使——多巴胺——的处理方式。多巴胺在运动中发挥作用，但其过量或信号传递失衡会加重亨廷顿病中的舞蹈症。

这就是四氢苯嗪和双氘四氢苯嗪等药物发挥作用的地方。它们通过作用于一种称为囊泡单胺转运体2（VMAT2）的蛋白来实现。

• VMAT2 的作用：这种蛋白存在于大脑中，帮助将多巴胺等神经递质装入囊泡中，以便储存和释放。可以把它想象成这些化学信使的装卸区。

• 抑制 VMAT2：通过抑制 VMAT2，这些药物减少了释放到大脑信号通路中的多巴胺数量。这并不会消除多巴胺，但有助于降低其活性，从而减轻与舞蹈症相关的过度运动。

• 重新平衡：目标是恢复更平衡的多巴胺信号水平，从而减少导致舞蹈样运动的大脑环路过度活跃。这是一种温和调低某些神经信号音量的方法，因为这些信号因疾病而变得过强。

除症状管理之外，当前的研究方向是什么？

除了管理舞蹈症，研究还在不断推进，以应对亨廷顿病的根本原因并探索其他治疗策略。最终目标是减缓甚至阻止疾病本身的进展，而不仅仅是其外在表现。

• 基因沉默：一些有前景的研究涉及尝试减少有毒亨廷顿蛋白的产生。基因沉默等技术旨在干扰导致异常蛋白生成的遗传指令。

• 神经保护：另一个重点领域是保护那些在亨廷顿病中容易受损的神经元。研究人员正在探究能够保护这些脑细胞免受突变亨廷顿蛋白毒性影响的化合物。

• 恢复通路功能：人们也在努力寻找修复或恢复基底神经节中受损的直接和间接通路功能的方法。这可能包括帮助大脑环路再次更高效运作的治疗。

• 临床试验：其中许多创新方法正在临床试验中接受测试。在合适的情况下参与这些研究，可以让患者接触前沿治疗，并为未来几代人加深对亨廷顿病的理解作出贡献。

亨廷顿病研究的未来会怎样？

毫无疑问，亨廷顿病是一个棘手的问题。它由我们基因中的一个故障引起，具体来说，是第4号染色体中一个重复次数过多的片段。这会导致一种异常蛋白，破坏脑细胞，进而引发我们前面谈到的那些抽动样运动、思维问题和情绪波动。

虽然目前还没有治愈方法，而且它的遗传方式意味着如果父母一方患病，孩子有50/50的概率也会患病，但希望仍然存在。研究人员正努力开发新疗法，医生也可以帮助管理症状，让患者及其家庭的生活变得更好。

这是一种复杂的疾病，但理解其遗传根源是找到帮助方法的重要一步。

参考文献

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常见问题

亨廷顿舞蹈症中的“舞蹈”是什么意思？

“舞蹈症”这个词来自一个希腊词，意思是“跳舞”。之所以使用这个词，是因为其主要症状之一是不自主的、抽动样的或扭动样的运动，看起来有点像跳舞。这些运动并不受患者控制。

基因变化如何导致不受控制的运动？

异常的亨廷顿蛋白会损害基底神经节中帮助控制运动的特定通路。其中一条重要通路，通常被称为“停止”通路，会变得脆弱。当这条通路无法有效地告诉身体停止运动时，就会出现舞蹈症中那种过度且不受控制的运动。

亨廷顿病的早期征兆是什么？

通常，最早的征兆并不是明显的运动问题。人们可能会注意到情绪变化，比如变得更易怒或抑郁，或者在集中注意力或做决定方面遇到困难。有时，手部或面部轻微的抽动样运动是最早出现的身体征兆。

亨廷顿病的症状通常在什么年龄开始？

症状通常会在30到50岁之间开始出现。不过，在某些情况下，尤其是被称为青少年型亨廷顿病的形式，症状可能会早得多，甚至在20岁之前就开始。

为什么症状会在中年出现，而不是更早？

异常亨廷顿蛋白造成的脑损伤会在许多年里逐渐发生。在足够多的脑细胞受到影响之前，症状不会明显出现；这通常发生在成年期。