Metástases cerebrais

Desvendando o mecanismo celular da metástase

Etapa 1: Escape do tumor primário e entrada na corrente sanguínea

Em primeiro lugar, as células cancerígenas precisam libertar-se do tumor principal. Isto muitas vezes envolve a degradação do tecido circundante.

Enzimas como as metaloproteinases da matriz (MMPs) podem ajudar ao degradar a matriz extracelular, que é como a estrutura de suporte que mantém as células unidas. Depois de abrirem um buraco, as células precisam de entrar num vaso sanguíneo ou linfático. Este processo chama-se intravasação.

É mais fácil para as células cancerígenas fazerem isto se o tumor primário tiver muitos vasos sanguíneos novos e permeáveis, o que é comum em cancros de crescimento rápido. A capacidade das células cancerígenas de invadir e mover-se para estes vasos é uma etapa inicial fundamental da metástase.

Etapa 2: Evasão do sistema imunitário durante a viagem

Uma vez dentro da corrente sanguínea ou do sistema linfático, as células cancerígenas encontram-se num ambiente estranho. O sistema imunitário do corpo foi concebido para detetar e destruir invasores estranhos, incluindo células cancerígenas desonestas.

No entanto, as células cancerígenas desenvolveram formas de se esconder ou de reagir. Algumas células cancerígenas podem desprender partes de si mesmas ou aglomerar-se, tornando-se menos visíveis para as células imunitárias.

Outras podem até produzir substâncias que suprimem a resposta imunitária. É uma luta difícil, e apenas uma pequena fração das células cancerígenas que entram na circulação sobrevive realmente a esta etapa.

Etapa 3: O desafio de atravessar a barreira hematoencefálica

Se as células cancerígenas vão espalhar-se para o cérebro, enfrentam uma barreira particularmente difícil: a barreira hematoencefálica (BBB). Esta é uma camada de células altamente seletiva que protege o cérebro de substâncias nocivas no sangue.

Para as células cancerígenas entrarem no cérebro, precisam de encontrar uma forma de atravessar ou contornar esta barreira. Isto pode envolver danificar a BBB, enganar as células que a formam ou encontrar pontos fracos.

Algumas células cancerígenas também podem produzir fatores que as ajudam a degradar a BBB, como certas enzimas. Conseguir passar pela BBB é um grande obstáculo para a metástase cerebral.

Porque é que o cancro se espalha para o cérebro segundo a hipótese da «semente e solo»?

Como o microambiente único do cérebro pode nutrir as células cancerígenas

Então, por que motivo é que o cancro às vezes decide instalar-se no cérebro? Não é aleatório.

Neurocientistas têm um conceito chamado a hipótese da «semente e solo», que ajuda a explicar isto. Pense nas células cancerígenas como «sementes» e nas diferentes partes do corpo como «solo».

Para uma semente crescer, precisa do tipo certo de solo. O cérebro, com o seu ambiente muito específico, pode ser um solo surpreendentemente bom para certas sementes cancerígenas.

O que torna o cérebro tão especial? Para começar, está protegido pela barreira hematoencefálica (BBB). Esta barreira é como um sistema de segurança para o cérebro, controlando o que entra e sai dos vasos sanguíneos. Embora mantenha coisas nocivas do lado de fora, também pode dificultar que os medicamentos anticancerígenos cheguem a quaisquer células cancerígenas que consigam entrar.

Além disso, ao contrário de muitos outros tecidos, o cérebro não tem um sistema linfático, que é outra forma de o corpo normalmente eliminar resíduos e células estranhas. Esta falta de drenagem pode criar um ambiente estável onde as células cancerígenas podem permanecer e crescer.

O líquido do cérebro também é diferente. Tem uma concentração elevada de certas substâncias, como o cloreto, que pode não ser ideal para todos os tipos de células cancerígenas. No entanto, para células cancerígenas que se originam em tecidos semelhantes às células cerebrais, como alguns cancros do pulmão ou melanomas, este ambiente pode na verdade ser bastante acolhedor.

É quase como um efeito de «atração ao lar», em que células com origens semelhantes são atraídas umas pelas outras. Esta combinação única de proteção, composição diferente do líquido e possível afinidade celular torna o cérebro um alvo distinto para a metástase.

Qual é o papel das moléculas de adesão em ajudar as células cancerígenas a aderir ao tecido cerebral?

Quando as células cancerígenas viajam pela corrente sanguínea, acabam por precisar de parar e ligar-se ao tecido cerebral para começar a crescer. É aqui que entram em jogo moléculas especiais.

Pense nelas como pequenas zonas de Velcro na superfície das células cancerígenas e nas paredes dos vasos sanguíneos do cérebro. Chamam-se moléculas de adesão.

Estas moléculas ajudam as células cancerígenas a fixarem-se às células que revestem os vasos sanguíneos do cérebro. Uma vez ligadas, a célula cancerígena pode então começar o processo de se espremer através da parede do vaso sanguíneo e entrar no próprio tecido cerebral.

Diferentes tipos de células cancerígenas têm diferentes «zonas de Velcro», e algumas são muito melhores a aderir às superfícies específicas de «Velcro» encontradas nos vasos sanguíneos do cérebro do que outras. Esta adesão seletiva é uma das principais razões pelas quais certos cancros têm maior probabilidade de se espalhar para o cérebro.

Como é que as células cancerígenas metastáticas sequestram nutrientes específicos do cérebro para sobreviver e multiplicar-se?

Depois de as células cancerígenas entrarem no cérebro e se fixarem, precisam de crescer e multiplicar-se. Para isso, precisam de alimento – nutrientes.

O cérebro é um órgão muito ativo e tem um fornecimento constante de nutrientes específicos transportados através dos seus vasos sanguíneos. As células cancerígenas metastáticas são bastante astutas; podem aprender a tirar partido destes recursos específicos do cérebro.

Por exemplo, algumas investigações sugerem que as células cancerígenas podem explorar vias que normalmente ajudam as células cerebrais a funcionar. Também podem incentivar o crescimento de novos vasos sanguíneos dentro do tumor cerebral (um processo chamado angiogénese) para garantir que recebem um fornecimento estável de tudo o que precisam.

Quais cancros têm maior probabilidade de formar «sementes» no cérebro?

Nem todos os cancros se espalham para o cérebro com a mesma frequência. Certos tipos de tumores primários têm uma tendência mais elevada para desenvolver metástases cerebrais.

Porque é que o cancro do pulmão é uma das principais causas de metástases cerebrais?

O cancro do pulmão, em particular o cancro do pulmão não microcítico (NSCLC), é uma das principais causas de metástases cerebrais em adultos.

Vários fatores contribuem para isto. As células do cancro do pulmão entram frequentemente na corrente sanguínea cedo no seu desenvolvimento. Os pulmões são ricos em vasos sanguíneos, o que facilita às células cancerígenas a entrada na circulação.

Uma vez na corrente sanguínea, estas células podem possuir características que as ajudam a navegar pelo corpo e, eventualmente, a atravessar a barreira hematoencefálica. A elevada incidência global do cancro do pulmão também significa uma maior população de doentes que poderiam potencialmente desenvolver metástases cerebrais.

Como é que os subtipos do cancro da mama influenciam o risco de metástase cerebral?

O cancro da mama é outra fonte comum de metástases cerebrais, especialmente em mulheres. O risco e a probabilidade de envolvimento cerebral podem variar significativamente consoante o subtipo de cancro da mama.

Por exemplo, o cancro da mama HER2-positivo tem sido historicamente associado a um risco mais elevado de metástases cerebrais em comparação com outros subtipos. O cancro da mama triplo-negativo (TNBC) também representa um desafio significativo, uma vez que tende a ser mais agressivo e tem menos opções de tratamento direcionadas, o que por vezes pode levar a uma maior taxa de disseminação para o cérebro.

As características moleculares específicas de cada subtipo desempenham um papel na sua capacidade de invadir, viajar e colonizar o cérebro.

Porque é que o melanoma tem uma elevada afinidade pelo sistema nervoso central?

O melanoma, um tipo de cancro da pele, é conhecido pela sua natureza agressiva e pela sua propensão para se espalhar para o cérebro. As células do melanoma parecem ter uma afinidade particular pelo sistema nervoso central.

Isto pode dever-se em parte a origens do desenvolvimento partilhadas; os melanócitos (as células que dão origem ao melanoma) e certas células cerebrais têm origem em tecidos embrionários semelhantes. Esta base partilhada pode dar às células de melanoma uma vantagem na adaptação ao microambiente do cérebro.

A capacidade das células de melanoma de evadir respostas imunitárias e a sua capacidade de induzir o crescimento de vasos sanguíneos dentro do cérebro também contribuem para o seu potencial metastático.

Conseguimos prever ou intercetar metástases cerebrais?

Qual é o papel da imagiologia de vigilância para doentes com cancros de alto risco?

Descobrir se o cancro se espalhou para o cérebro antes de surgirem sintomas é uma grande questão, especialmente para certos tipos de cancro conhecidos por viajarem frequentemente para lá.

Os médicos usam frequentemente exames de imagem para acompanhar doentes que têm uma maior probabilidade de desenvolver metástases cerebrais. A Ressonância Magnética (RM), particularmente com um agente de contraste como o gadolínio, é o método de eleição. É muito eficaz a detetar até pequenas lesões no cérebro que outros exames podem não identificar.

Por vezes, os médicos podem usar tomografias computorizadas (TC), mas a RM é geralmente mais sensível para detetar estes tumores secundários. A frequência destes exames depende do tipo de cancro, de quão avançado está e de outros fatores individuais do doente.

A monitorização regular permite uma deteção mais precoce, o que pode levar a um tratamento mais rápido e potencialmente a melhores resultados para a saúde cerebral do doente.

O que é a Irradiação Craniana Profilática (PCI) e quando é usada?

A Irradiação Craniana Profilática, ou PCI, é um tratamento em que a radiação é dirigida a todo o cérebro. É usada para tentar eliminar quaisquer pequenas células cancerígenas que possam ter-se espalhado para o cérebro, mas que ainda não sejam visíveis nos exames.

Esta abordagem é normalmente considerada para certos cancros que têm uma elevada probabilidade de se espalharem para o cérebro, mesmo que não haja evidência disso no momento do tratamento inicial. Por exemplo, foi usada em alguns casos de cancro do pulmão de pequenas células.

A decisão de usar a PCI envolve pesar os potenciais benefícios de prevenir metástases cerebrais contra os riscos de efeitos secundários da radiação. Não é um tratamento padrão para todos os cancros, e a sua utilização é cuidadosamente ponderada com base no tipo e estádio específicos do cancro.

Como está a evoluir a investigação em biópsias líquidas e biomarcadores preditivos?

Os cientistas estão sempre à procura de novas formas de detetar o cancro precocemente ou prever quem está em maior risco.

Uma área promissora são as biópsias líquidas. Em vez de recolher uma amostra de tecido, os médicos podem procurar pequenos fragmentos de ADN do cancro ou células que circulam no sangue ou noutros fluidos corporais, como o líquido cefalorraquidiano. Encontrar estes fragmentos de material cancerígeno pode sinalizar que o cancro se espalhou, possivelmente até para o cérebro, antes de causar sintomas notáveis.

Os investigadores também estão a estudar marcadores específicos, chamados biomarcadores, no sangue ou no tecido tumoral que possam indicar um risco mais elevado de metástase cerebral. A esperança é que estes testes possam um dia ajudar os médicos a identificar doentes de alto risco que possam beneficiar de monitorização mais apertada ou de tratamentos preventivos, ou até orientar estratégias de tratamento mais personalizadas para o cancro cerebral.

Qual é a perspetiva futura para a investigação e o tratamento da metástase cerebral?

Portanto, falámos sobre como as células cancerígenas saem do seu local original, viajam pelo corpo e conseguem instalar-se no cérebro. É uma viagem complicada e, honestamente, é bastante difícil de travar.

A barreira hematoencefálica é um obstáculo importante e, mesmo quando os tratamentos a ultrapassam, o ambiente do cérebro é complicado tanto para as células cancerígenas lidarem com ele como para nós o tratarmos. Neste momento, os tratamentos são melhores para algumas lesões, mas quando existem muitas, ou quando o cancro se espalha de outras formas no cérebro, ainda é realmente difícil de gerir.

Ainda há muita coisa que não sabemos sobre por que motivo e como as metástases cerebrais se formam e crescem. É definitivamente necessária mais investigação sobre estes processos, especialmente sobre a forma como as células cancerígenas interagem com o próprio cérebro. Isto poderá levar a novas formas de o detetar precocemente e a melhores tratamentos que realmente funcionem para mais pessoas.

Referências

1. Institutos Nacionais de Saúde. (2019, 1 de outubro). Como as vesículas cancerígenas atravessam a barreira hematoencefálica. https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/how-cancer-vesicles-breach-blood-brain-barrier

Perguntas frequentes

O que é exatamente uma metástase cerebral?

Uma metástase cerebral ocorre quando células cancerígenas que começaram noutra parte do corpo viajam pela corrente sanguínea e crescem até formar um novo tumor no cérebro. É como se o cancro espalhasse as suas «sementes» para um novo jardim.

Como é que as células cancerígenas vão do tumor original para o cérebro?

Primeiro, as células cancerígenas desprendem-se do tumor principal. Depois, encontram uma forma de entrar nos vasos sanguíneos próximos. Uma vez dentro do sangue, viajam pelo corpo até que algumas delas consigam ficar retidas no cérebro.

O que é a barreira hematoencefálica e porque é importante?

Pense na barreira hematoencefálica como um guarda de segurança super rigoroso para o seu cérebro. É uma camada de células especiais que controla cuidadosamente o que pode passar do sangue para o cérebro. Isto protege o cérebro de coisas nocivas, mas também dificulta a entrada de células cancerígenas.

Como é que as células cancerígenas conseguem passar a barreira hematoencefálica?

Algumas células cancerígenas são realmente astutas. Têm truques especiais para atravessar a barreira hematoencefálica, como encontrar pequenas aberturas ou até enganar as células da barreira para as deixarem passar. É um desafio difícil, mas algumas células cancerígenas estão preparadas para o superar.

Porque é que o cancro às vezes se espalha mais para o cérebro do que para outros locais?

Os cientistas têm uma ideia da «semente e solo». A «semente» é a célula cancerígena e o «solo» é o ambiente onde ela aterra. O cérebro tem um ambiente único que, para certos tipos de «sementes» cancerígenas, é muito acolhedor e ajuda-as a crescer.

O que faz do cérebro um bom lugar para algumas células cancerígenas crescerem?

O cérebro tem nutrientes e sinais específicos que certas células cancerígenas podem usar para sobreviver e multiplicar-se. Além disso, moléculas especiais na superfície das células cancerígenas podem ajudá-las a aderir aos tecidos do cérebro, como o Velcro.

Que tipos de cancro têm maior probabilidade de se espalhar para o cérebro?

Cancros como o cancro do pulmão, o cancro da mama e o melanoma têm maior probabilidade de formar metástases cerebrais. Isto acontece porque as suas células têm uma melhor hipótese de sobreviver à viagem e crescer no ambiente do cérebro.

Os médicos conseguem detetar metástases cerebrais precocemente?

Os médicos usam exames de imagem, como as RMIs, para procurar metástases cerebrais, especialmente em pessoas com cancros que se sabe espalharem para o cérebro. Isto ajuda-os a encontrar os tumores quando são pequenos.

É possível impedir o cancro de se espalhar para o cérebro?

Embora seja muito difícil preveni-lo completamente, os médicos estão a trabalhar em formas de intercetar as células cancerígenas ou tornar o ambiente cerebral menos acolhedor para elas. A deteção precoce e os novos tratamentos são essenciais para melhorar os resultados.