La maladie de la chorée de Huntington, une affection qui touche le cerveau, est une maladie complexe. Elle est causée par une anomalie dans nos gènes, entraînant une perturbation du contrôle des mouvements par le cerveau.
Cet article explorera le rôle du cerveau dans cette maladie, la façon dont le problème génétique perturbe le fonctionnement, et ce que nous apprenons sur son traitement.
Points clés
La chorée de Huntington prend naissance dans les ganglions de la base, une partie du cerveau responsable des mouvements fluides et contrôlés.
Le cerveau possède des voies directes et indirectes qui travaillent ensemble pour équilibrer le déclenchement et l’arrêt des mouvements.
Un gène défectueux provoque une protéine huntingtine anormale, toxique pour les cellules cérébrales, en particulier celles de la voie indirecte.
Les dommages à la voie indirecte, souvent appelée la voie « arrêt », entraînent des mouvements incontrôlés et saccadés caractéristiques de la chorée.
La dopamine, une substance chimique du cerveau, peut aggraver ces mouvements excessifs lorsque la voie indirecte est compromise.
La maladie apparaît généralement à l’âge adulte parce qu’il faut du temps pour que la protéine toxique s’accumule et endommage suffisamment de cellules cérébrales.
Bien que la chorée soit un signe distinctif, la maladie de Huntington affecte aussi la pensée et les émotions, entraînant un large éventail de symptômes.
Les traitements actuels visent à gérer les symptômes, comme la chorée, en rééquilibrant les substances chimiques du cerveau, mais la recherche se poursuit pour trouver des moyens de ralentir ou d’arrêter la maladie elle-même.
D’où provient la chorée de Huntington dans le cerveau ?
Quel est le rôle des ganglions de la base dans le contrôle du mouvement ?
Le cerveau est un organe complexe, et lorsqu’il s’agit de contrôler nos mouvements, un ensemble précis de structures appelé les ganglions de la base joue un rôle central.
Considérez les ganglions de la base comme le centre de commande sophistiqué du cerveau pour tout, du simple fait de faire un pas à l’exécution d’une danse complexe. Ces structures sont profondes au sein du cerveau et sont composées de plusieurs noyaux interconnectés.
Ils n’envoient pas directement de signaux à nos muscles, mais agissent comme des intermédiaires essentiels, en affinant et en coordonnant les commandes motrices qui prennent naissance ailleurs.
Comment les voies directe et indirecte équilibrent-elles le mouvement ?
Au sein des ganglions de la base, le contrôle du mouvement est assuré par des circuits complexes. Deux voies principales, souvent appelées voie directe et voie indirecte, fonctionnent en opposition pour affiner nos actions.
La voie directe facilite généralement le mouvement, en disant essentiellement au corps d’« aller ». À l’inverse, la voie indirecte agit comme un frein, en inhibant les mouvements indésirables et en aidant à maintenir un mouvement fluide et contrôlé.
Cet équilibre délicat entre excitation et inhibition est absolument vital pour un mouvement fluide et intentionnel. Lorsque ce système est perturbé, comme on le voit dans des affections cérébrales telles que la chorée de Huntington, le résultat peut être des mouvements incontrôlés et involontaires.
Comment la mutation de la huntingtine perturbe le contrôle du mouvement
Pourquoi la voie indirecte d’« arrêt » est-elle particulièrement vulnérable ?
Dans la maladie de Huntington, la mutation génétique du gène huntingtin entraîne une protéine huntingtine défectueuse. Cette protéine anormale est particulièrement toxique pour certains types de neurones au sein des ganglions de la base.
Les neurosciences indiquent que les neurones qui constituent la voie indirecte sont touchés de manière disproportionnée. Ces neurones sont plus sensibles aux dommages causés par la protéine huntingtine mutante, ce qui conduit à leur dysfonctionnement puis à leur mort éventuelle.
Comment une voie indirecte endommagée conduit-elle à un excès de mouvement ?
Lorsque la voie indirecte, le système d’« arrêt » du cerveau, est endommagée dans la maladie de Huntington, sa capacité à supprimer les mouvements indésirables est fortement réduite. Avec des « freins » affaiblis, il y a une perte d’inhibition du thalamus.
Cette désinhibition permet une signalisation excessive vers le cortex moteur, ce qui entraîne des mouvements involontaires, saccadés et excessifs, caractéristiques de la chorée. C’est comme si les mécanismes naturels de contrôle du corps pour arrêter ou ralentir les mouvements ne fonctionnaient plus efficacement.
Quel rôle la dopamine joue-t-elle dans l’amplification de la chorée ?
La dopamine, un neurotransmetteur impliqué dans le mouvement, la récompense et d’autres fonctions, joue un rôle complexe dans la maladie de Huntington. Bien que les mécanismes exacts soient encore à l’étude, on comprend que la dopamine peut aggraver les effets de la voie indirecte endommagée.
Dans le contexte d’un signal d’« arrêt » affaibli, la dopamine peut encore amplifier les signaux excitateurs, conduisant à une manifestation plus marquée et plus sévère de la chorée. Cette interaction montre comment différents systèmes neurochimiques peuvent interagir pour produire les symptômes observables de la maladie.
Comment les dommages cellulaires progressent-ils jusqu’aux symptômes visibles ?
Comment la protéine huntingtine mutante provoque-t-elle une dysfonction neuronale ?
L’origine de la maladie de Huntington réside dans un changement génétique spécifique, une mutation du gène huntingtin. Cette mutation pousse l’organisme à produire une protéine huntingtine altérée.
Au lieu de se replier correctement, cette protéine défectueuse a tendance à s’agréger à l’intérieur des cellules cérébrales. Ces agrégats protéiques ne sont pas inoffensifs ; ils endommagent activement et peuvent finir par détruire les neurones, en particulier ceux des ganglions de la base, essentiels au contrôle du mouvement.
Ces dommages cellulaires perturbent les voies normales de communication au sein du cerveau, entraînant les symptômes caractéristiques de la maladie.
Pourquoi la chorée apparaît-elle à l’âge mûr et non plus tôt ?
Bien que la mutation génétique soit présente dès la naissance, les symptômes de la maladie de Huntington, y compris la chorée, ne se manifestent généralement qu’à l’âge adulte, le plus souvent entre 30 et 50 ans.
Ce délai est attribué à plusieurs facteurs. Premièrement, le cerveau possède une remarquable capacité de compensation. Pendant des années, des neurones sains peuvent travailler plus dur pour compenser les dommages causés par la protéine mutante.
Deuxièmement, l’accumulation d’agrégats protéiques toxiques et la dysfonction neuronale qui en résulte constituent un processus graduel. Il faut du temps pour que suffisamment de dommages se produisent dans des zones cérébrales critiques avant que les symptômes deviennent perceptibles.
Les mécanismes exacts qui déclenchent ce « début tardif » restent un domaine de recherche active.
Pourquoi la chorée peut-elle diminuer aux stades avancés de la maladie de Huntington ?
Cela peut sembler contre-intuitif, mais les mouvements involontaires et saccadés de la chorée peuvent parfois diminuer, voire disparaître, aux stades très avancés de la maladie de Huntington.
Ce n’est pas un signe d’amélioration. Cela reflète plutôt une dégénérescence étendue et sévère des cellules cérébrales. À mesure que de plus en plus de neurones des voies de contrôle moteur sont détruits, le cerveau perd sa capacité à générer les mouvements excessifs et incontrôlés caractéristiques de la chorée.
À ces stades avancés, les personnes peuvent au contraire présenter une rigidité et une diminution importante de tous les mouvements, un état appelé akinésie, plutôt que les mouvements choréiques plus précoces et plus marqués.
Comment l’électrophysiologie révèle-t-elle une perturbation fonctionnelle du cerveau ?
Comment l’EEG est-il utilisé pour mesurer l’hyperexcitabilité corticale ?
Alors que les modèles cellulaires et l’imagerie structurelle révèlent la détérioration physique des ganglions de la base, l’électroencéphalographie (EEG) offre aux chercheurs une fenêtre en temps réel sur le chaos électrique qui en résulte.
Dans la maladie de Huntington, la dégradation de la voie indirecte d’« arrêt » signifie que le cortex cérébral ne reçoit plus les signaux inhibiteurs appropriés. Grâce à l’EEG, les scientifiques peuvent mesurer directement cette conséquence fonctionnelle en observant des signes d’hyperexcitabilité corticale.
Les enregistrements montrent souvent un cerveau électriquement hyperactif, dépourvu de l’atténuation physiologique normale nécessaire pour supprimer les mouvements involontaires spontanés indésirables, comme la chorée. Cela fournit une signature fonctionnelle mesurable à grande échelle qui relie la pathologie cellulaire aux symptômes visibles.
Comment les chercheurs suivent-ils les changements des réseaux cérébraux et de la connectivité ?
Au-delà de la mesure de l’excitabilité corticale globale, les chercheurs utilisent l’EEG pour suivre la manière dont la communication entre des régions distinctes du cerveau se dérègle.
Le cerveau s’appuie sur des oscillations électriques synchronisées pour transférer l’information efficacement entre différents réseaux neuronaux. Chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, l’analyse fonctionnelle de l’EEG montre que ces réseaux de signalisation délicats se désynchronisent fréquemment.
En cartographiant ces schémas de connectivité altérés, les chercheurs peuvent visualiser comment l’impact physique de la maladie rayonne à partir des ganglions de la base, perturbant la communication corticale à grande échelle et contribuant à la fois aux symptômes moteurs complexes et aux changements cognitifs associés à cette affection.
Quel est l’impact potentiel des biomarqueurs EEG pour les recherches futures ?
Parce que l’EEG fournit une mesure directe et non invasive de la fonction neuronale, les scientifiques étudient activement son potentiel pour produire des biomarqueurs fiables de la maladie de Huntington.
L’objectif scientifique est d’identifier des signatures électriques spécifiques et quantifiables qui corrèlent de manière constante avec la progression de la chorée ou le déclin neuronal. S’ils sont validés, ces biomarqueurs EEG objectifs pourraient être utilisés dans des essais cliniques pour mesurer si un médicament neuroprotecteur expérimental ou une thérapie génique stabilise avec succès l’activité fonctionnelle du cerveau avant que les symptômes physiques visibles ne changent.
Cependant, il est crucial de reconnaître qu’il s’agit encore d’un domaine d’investigation actif et en cours ; à l’heure actuelle, l’EEG est principalement utilisé pour étudier les mécanismes de la maladie de Huntington dans des contextes de recherche, plutôt que de servir d’outil diagnostique ou de suivi standard dans la pratique clinique courante.
Comment fonctionnent les traitements ciblés de la chorée ?
Bien qu’il n’existe pas encore de traitement curatif pour la maladie de Huntington, la science médicale a progressé dans la prise en charge de ses symptômes, en particulier des mouvements involontaires appelés chorée.
L’accent est mis sur la compréhension de la manière dont la protéine huntingtine défectueuse perturbe les voies cérébrales, puis sur la recherche de moyens de rééquilibrer ces systèmes.
Comment les inhibiteurs de VMAT2 rééquilibrent-ils le système dopaminergique ?
Une approche consiste à utiliser des médicaments qui ciblent la manière dont la dopamine, un messager chimique clé du cerveau, est gérée. La dopamine joue un rôle dans le mouvement, mais un excès de dopamine, ou un déséquilibre dans sa signalisation, peut aggraver la chorée dans la maladie de Huntington.
C’est là qu’interviennent des médicaments comme la tétrabénazine et la deutétrabénazine. Ils agissent en ciblant une protéine appelée transporteur vésiculaire des monoamines 2 (VMAT2).
Rôle de VMAT2 : Cette protéine se trouve dans le cerveau et aide à empaqueter les neurotransmetteurs, comme la dopamine, dans des vésicules pour leur stockage et leur libération. Imaginez cela comme un quai de chargement pour ces messagers chimiques.
Inhibition de VMAT2 : En inhibant VMAT2, ces médicaments réduisent la quantité de dopamine libérée dans les voies de signalisation du cerveau. Cela n’élimine pas la dopamine, mais aide à en atténuer l’activité, ce qui peut réduire les mouvements excessifs associés à la chorée.
Rééquilibrage : L’objectif est de rétablir un niveau plus équilibré de signalisation dopaminergique, réduisant ainsi l’hyperactivité des circuits cérébraux qui conduit aux mouvements choréiques. C’est une façon de baisser doucement le volume de certains signaux neuronaux devenus trop forts à cause de la maladie.
Quelles sont les orientations actuelles de la recherche au-delà de la prise en charge des symptômes ?
Au-delà de la prise en charge de la chorée, la recherche avance pour s’attaquer aux causes profondes de la maladie de Huntington et explorer d’autres stratégies thérapeutiques. L’objectif ultime est de ralentir ou d’arrêter la progression de la maladie elle-même, et pas seulement ses manifestations externes.
Silençage génique : Certaines recherches prometteuses visent à réduire la production de la protéine huntingtine toxique. Des techniques comme le silençage génique cherchent à interférer avec les instructions génétiques qui conduisent à la création de cette protéine défectueuse.
Neuroprotection : Un autre axe de recherche consiste à protéger les neurones vulnérables aux dommages dans la maladie de Huntington. Les chercheurs étudient des composés susceptibles de protéger ces cellules cérébrales des effets toxiques de la protéine huntingtine mutante.
Restauration de la fonction des voies : Des efforts sont également en cours pour trouver des moyens de réparer ou de restaurer la fonction des voies directe et indirecte perturbées dans les ganglions de la base. Cela pourrait impliquer des thérapies qui aident les circuits cérébraux à fonctionner de nouveau plus efficacement.
Essais cliniques : Bon nombre de ces approches innovantes sont testées dans des essais cliniques. Y participer, lorsque cela est approprié, peut offrir un accès à des traitements de pointe et contribuer à une meilleure compréhension de la maladie de Huntington pour les générations futures.
Que réserve l’avenir à la recherche sur la maladie de Huntington ?
La maladie de Huntington est donc redoutable, sans aucun doute. Elle est causée par une erreur dans nos gènes, plus précisément par une partie du chromosome 4 qui se répète trop de fois. Cela entraîne une protéine défectueuse qui perturbe les cellules cérébrales, provoquant ces mouvements saccadés, les troubles de la pensée et les sautes d’humeur dont nous avons parlé.
Bien qu’il n’existe pas encore de traitement curatif, et que son mode de transmission signifie que si un parent en est atteint, il y a 50/50 de chances que son enfant le soit aussi, il y a encore de l’espoir. Les chercheurs travaillent dur sur de nouveaux traitements, et les médecins peuvent aider à prendre en charge les symptômes pour améliorer la vie des personnes touchées et de leurs familles.
C’est une maladie complexe, mais comprendre son origine génétique est une étape majeure pour trouver des moyens d’aider.
Références
Bunner, K. D., & Rebec, G. V. (2016). Dysfonction corticostriatale dans la maladie de Huntington : les bases. Frontiers in human neuroscience, 10, 317. https://doi.org/10.3389/fnhum.2016.00317
Piano, C., Mazzucchi, E., Bentivoglio, A. R., Losurdo, A., Calandra Buonaura, G., Imperatori, C., ... & Della Marca, G. (2017). EEG de veille et de sommeil chez les patients atteints de la maladie de Huntington : une étude eLORETA et une revue de la littérature. Clinical EEG and neuroscience, 48(1), 60-71. https://doi.org/10.1177/1550059416632413
Ponomareva, N. V., Klyushnikov, S. A., Abramycheva, N., Konovalov, R. N., Krotenkova, M., Kolesnikova, E., ... & Illarioshkin, S. N. (2023). Marqueurs neurophysiologiques de la progression de la maladie de Huntington : une étude de connectivité EEG et IRMf. Frontiers in aging neuroscience, 15, 1270226. https://doi.org/10.3389/fnagi.2023.1270226
Foire aux questions
Que signifie « chorée » dans la chorée de Huntington ?
Le mot « chorée » vient d’un mot grec qui signifie « danse ». On l’emploie parce que l’un des principaux symptômes est constitué de mouvements involontaires, saccadés ou ondulants, qui peuvent ressembler un peu à une danse. Ces mouvements ne sont pas contrôlés par la personne.
Comment le changement génétique entraîne-t-il des mouvements incontrôlés ?
La protéine huntingtine défectueuse endommage des voies spécifiques dans les ganglions de la base qui aident à contrôler le mouvement. Une voie importante, souvent appelée la voie d’« arrêt », s’affaiblit. Lorsque cette voie ne peut plus dire efficacement au corps d’arrêter de bouger, il en résulte les mouvements excessifs et incontrôlés observés dans la chorée.
Quels sont les premiers signes de la maladie de Huntington ?
Souvent, les premiers signes ne sont pas des problèmes de mouvement évidents. Les personnes peuvent remarquer des changements d’humeur, comme devenir plus irritables ou déprimées, ou avoir du mal à se concentrer ou à prendre des décisions. Parfois, de subtils mouvements saccadés des mains ou du visage sont les premiers signes physiques.
À quel âge les symptômes de la maladie de Huntington commencent-ils généralement ?
Les symptômes commencent généralement à apparaître chez les personnes âgées de 30 à 50 ans. Cependant, dans certains cas, notamment une forme appelée maladie de Huntington juvénile, les symptômes peuvent débuter beaucoup plus tôt, même avant 20 ans.
Pourquoi les symptômes apparaissent-ils à l’âge mûr et non plus tôt ?
Les dommages cérébraux causés par la protéine huntingtine défectueuse se produisent progressivement au fil de nombreuses années. Il faut du temps pour que suffisamment de cellules cérébrales soient touchées avant que des symptômes visibles commencent à apparaître, généralement à l’âge adulte.
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