亨丁頓舞蹈症

亨丁頓舞蹈症在大腦中起源於哪裡？

基底核在運動控制中扮演什麼角色？

大腦是一個複雜的器官，而在控制我們的動作時，一組稱為基底核的特定結構扮演著關鍵角色。

可以把基底核想像成大腦精密的指揮中心，從邁出簡單一步到完成複雜舞蹈都由它負責。這些結構位於大腦深處，由數個彼此連結的核團組成。

它們不會直接向肌肉發送訊號，但作為關鍵的中介者，會精細調整並協調來自其他地方的運動指令。

直接與間接路徑如何平衡運動？

在基底核內，運動控制是透過複雜的迴路來管理的。兩條主要路徑，通常稱為直接路徑與間接路徑，彼此對立運作，以微調我們的動作。

直接路徑通常促進運動，基本上是在告訴身體『前進』。相反地，間接路徑則像煞車一樣，抑制不必要的動作，幫助維持平順且受控的運動。

興奮與抑制之間這種微妙的平衡對於流暢且有目的的運動至關重要。當這個系統受到干擾時，如在亨丁頓舞蹈症等腦部疾病中所見，結果就會出現無法控制且不自主的動作。

亨丁頓突變如何破壞運動控制

為什麼間接的『停止』路徑特別脆弱？

在亨丁頓病中，亨丁頓基因的遺傳突變會產生有缺陷的亨丁頓蛋白。這種異常蛋白對基底核內特定類型的神經元尤其有毒。

神經科學研究指出，形成間接路徑的神經元受到的影響特別大。這些神經元對突變亨丁頓蛋白造成的損傷更為敏感，因而導致功能失常並最終死亡。

受損的間接路徑如何導致過度運動？

當間接路徑，也就是大腦的『停止』系統，在亨丁頓病中受損時，它抑制不必要動作的能力會明顯受影響。隨著『煞車』變弱，對丘腦的抑制就會減少。

這種去抑制使得對運動皮質的訊號過度增加，造成舞蹈症特徵性的無法控制、抽動且過度的動作。這就像身體用來停止或減慢動作的自然控制機制不再有效運作。

多巴胺在放大舞蹈症中扮演什麼角色？

多巴胺是一種參與運動、獎賞及其他功能的神經傳導物質，在亨丁頓病中扮演複雜角色。雖然確切機制仍在研究中，但一般認為多巴胺會加劇受損間接路徑的影響。

在『停止』訊號減弱的情況下，多巴胺會進一步放大興奮性訊號，使舞蹈症表現得更明顯且更嚴重。這種互動凸顯了不同神經化學系統如何彼此作用，產生可觀察到的疾病症狀。

細胞損傷如何進展為可見症狀？

突變亨丁頓蛋白如何造成神經元功能失常？

亨丁頓病的根源在於一個特定的遺傳變化，也就是亨丁頓基因的突變。這個突變使身體產生改變過的亨丁頓蛋白。

這種有缺陷的蛋白質不是正確摺疊，而是傾向於在腦細胞內聚集。這些蛋白質團塊並非無害；它們會主動損害神經元，甚至最終摧毀神經元，特別是那些對控制運動至關重要的基底核中的神經元。

這種細胞損傷會破壞大腦內正常的溝通路徑，導致該疾病的典型症狀。

為什麼舞蹈症會在中年出現，而不是更早？

雖然遺傳突變從出生就已存在，但亨丁頓病的症狀，包括舞蹈症，通常要到成年才會顯現，一般介於30到50歲之間。

這種延遲被認為有幾個原因。首先，大腦具有驚人的代償能力。多年來，健康的神經元可以更加努力工作，以彌補突變蛋白造成的損害。

其次，毒性蛋白質團塊的累積以及由此造成的神經元功能失常是一個逐漸進行的過程。在症狀變得明顯之前，關鍵腦區需要累積到一定程度的損害，這需要時間。

觸發這種「晚發性」的確切機制仍是積極研究中的領域。

為什麼晚期亨丁頓病的舞蹈症可能減少？

這看起來也許有些違反直覺，但在亨丁頓病非常晚期時，不自主、抽動性的舞蹈症有時可能減輕，甚至完全消失。

這並不是好轉的跡象。相反地，它反映了腦細胞廣泛且嚴重的退化。當越來越多負責運動控制路徑中的神經元被摧毀時，大腦便失去產生舞蹈症那種過度、無法控制動作的能力。

在這些進展到晚期的階段，人們反而可能出現僵硬以及所有動作的大幅減少，也就是稱為 akinesia（運動不能）的狀態，而不再是早期更明顯的舞蹈樣動作。

電生理如何揭示功能性大腦失調？

EEG 如何用於測量皮質過度興奮？

雖然細胞模型和結構影像可以揭示基底核的實質性惡化，但腦電圖（EEG）則為研究人員提供一個即時窗口，以觀察由此產生的電活動混亂。

在亨丁頓病中，間接『停止』路徑的退化意味著大腦皮質不再接收到適當的抑制訊號。透過 EEG，科學家可以直接觀察皮質過度興奮的跡象，以測量這種功能後果。

記錄常常顯示大腦在電性上過度活躍，缺乏抑制舞蹈症這類不必要、自發性不自主動作所需的正常生理性抑制。這提供了一個可測量的大尺度功能特徵，連結了細胞病理與可見症狀之間的差距。

研究人員如何追蹤腦網路與連結性的變化？

除了測量整體皮質興奮性之外，研究人員也利用 EEG 追蹤大腦中不同區域之間的溝通如何變得失調。

大腦依賴同步的電振盪，以在不同神經網路之間有效傳遞資訊。對亨丁頓病患者來說，功能性 EEG 分析顯示這些精細的訊號網路常常失去同步。

透過描繪這些改變的連結模式，研究人員可以視覺化疾病的實質影響如何從基底核向外擴散，干擾大尺度皮質溝通，並促成與此病相關的複雜運動症狀以及認知變化。

EEG 生物標記對未來研究可能有什麼影響？

由於 EEG 提供對神經功能的直接、非侵入性測量，科學家正積極研究其是否能為亨丁頓病產生可靠的生物標記。

科學目標是找出特定、可量化的電學特徵，能穩定地與舞蹈症進展或神經退化相關聯。若獲得驗證，這些客觀的 EEG 生物標記可用於臨床試驗，以測量實驗性神經保護藥物或基因療法是否能在肉眼可見的身體症狀改變之前，成功穩定大腦的功能活動。

然而，必須認識到這仍然是持續進行中的研究領域；目前，EEG 主要用於研究環境中探討亨丁頓病的機制，而不是在日常臨床實務中作為標準診斷或監測工具。

針對舞蹈症的標靶治療如何運作？

雖然目前還沒有亨丁頓病的治癒方法，但醫學在症狀管理，尤其是不自主運動，也就是舞蹈症方面，已經取得進展。

重點在於了解有缺陷的亨丁頓蛋白如何干擾大腦路徑，然後找出方法重新平衡那些系統。

VMAT2 抑制劑如何重新平衡多巴胺系統？

其中一種方法涉及藥物，針對多巴胺在大腦中的處理方式。多巴胺在運動中扮演角色，但過多，或其訊號傳遞失衡，都可能加重亨丁頓病的舞蹈症。

這就是 tetrabenazine 和 deutetrabenazine 等藥物發揮作用的地方。它們透過影響一種稱為囊泡單胺轉運蛋白2（VMAT2）的蛋白質來作用。

• VMAT2 的角色：這種蛋白存在於大腦中，幫助將多巴胺等神經傳導物質打包進囊泡，以便儲存與釋放。可以把它想成這些化學訊息的裝卸碼頭。

• 抑制 VMAT2：藉由抑制 VMAT2，這些藥物減少釋放到大腦訊號路徑中的多巴胺量。這並不會消除多巴胺，但有助於降低其活性，從而減輕與舞蹈症相關的過度運動。

• 重新平衡的作用：目標是恢復較平衡的多巴胺訊號水平，進而減少導致舞蹈樣動作的大腦迴路過度活躍。這是一種溫和調低某些神經訊號音量的方法，因為這些訊號因疾病而變得過於強烈。

超越症狀管理之外，目前的研究方向是什麼？

除了管理舞蹈症之外，研究也正向前推進，以解決亨丁頓病的根本原因並探索其他治療策略。最終目標是減緩或阻止疾病本身的進展，而不只是外在表徵。

• 基因沉默：一些頗有前景的研究正在嘗試減少有毒亨丁頓蛋白的產生。像基因沉默這類技術，目標是干擾導致有缺陷蛋白質生成的遺傳指令。

• 神經保護：另一個重點領域是保護在亨丁頓病中容易受損的神經元。研究人員正在探討可保護這些腦細胞免於突變亨丁頓蛋白毒性影響的化合物。

• 恢復路徑功能：也在努力尋找修復或恢復基底核中受干擾的直接與間接路徑功能的方法。這可能涉及幫助大腦迴路再次更有效運作的療法。

• 臨床試驗：這些創新方法中的許多正在臨床試驗中測試。在適當情況下參與這些研究，可讓人接觸前沿治療，並為未來世代增進對亨丁頓病的理解。

亨丁頓病研究的未來會是什麼？

所以，亨丁頓病確實是個棘手的疾病。它是由我們基因中的一個錯誤引起的，具體來說，是第4號染色體上的一段重複次數過多的區域。這會產生有缺陷的蛋白質，干擾腦細胞，導致我們剛才談到的那些抽動動作、思考問題以及情緒波動。

雖然目前還沒有治癒方法，而且它是以一種若父母其中一方患病，孩子就有50/50機率也會患病的遺傳方式傳遞，但仍然有希望。研究人員正在努力開發新治療，而醫生可以幫助管理症狀，讓患者及其家人的生活變得更好。

這是一種複雜的疾病，但理解其遺傳根源是找到幫助方式的一大步。

參考文獻

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常見問題

在亨丁頓舞蹈症中，'chorea' 是什麼意思？

『chorea』一詞來自希臘語，意思是『舞蹈』。之所以使用這個詞，是因為其中一個主要症狀是不自主、抽動或扭動的動作，看起來有點像跳舞。這些動作並不受當事人控制。

基因改變如何導致無法控制的動作？

有缺陷的亨丁頓蛋白會損害基底核中幫助控制運動的特定路徑。其中一條重要路徑，通常稱為『停止』路徑，會變得薄弱。當這條路徑無法有效地告訴身體停止移動時，就會導致舞蹈症所見的過度、無法控制的動作。

亨丁頓病的最初徵兆是什麼？

通常，最初的徵兆並不是明顯的動作問題。人們可能會注意到情緒變化，例如變得更易怒或抑鬱，或者在專注和做決定方面遇到困難。有時，手部或臉部細微的抽動動作會是最先出現的身體徵兆。

亨丁頓病的症狀通常在幾歲開始？

症狀通常在30到50歲之間開始出現。不過，在某些情況下，特別是稱為青少年型亨丁頓病的一種形式，症狀可能早得多，甚至在20歲之前就開始。

為什麼症狀會在中年出現，而不是更早？

來自有缺陷亨丁頓蛋白的腦部損傷，是在許多年中逐漸發生的。在明顯症狀開始出現之前，需要時間讓足夠多的腦細胞受到影響，通常是在成年期。