ALS（筋萎縮性側索硬化症）診断の科学

医師は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の診断において、どのように運動ニューロン障害を特定するのか？

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の診断は、運動ニューロンへの障害の証拠を見つけるための徹底的な検査から始まります。運動ニューロンとは、脳や脊髄から筋肉に信号を送り、随意的な筋肉の動きを制御する神経細胞のことです。

ALSでは、これらのニューロンが変性・脱落し、進行性の筋力低下を引き起こします。診断プロセスでは、上位および下位の双方の運動ニューロン系統における障害の兆候を特定することに焦点を当てます。

ALSにおける上位運動ニューロン（UMN）障害の臨床的兆候とは？

上位運動ニューロンは脳から始まり、脊髄を下っていきます。これらのニューロンが障害されると、いくつかの形で症状が現れます。

一般的な兆候の一つは、筋肉のこわばりや緊張により運動が困難になる「痙縮（けいしゅく）」です。もう一つの指標は、反射が亢進する腱反射亢進です。

また、足の裏をこすったときに親指が上を向く、成人では異常とされるバビンスキー反射が陽性となることもあります。筋力低下も見られますが、多くの場合、筋緊張の亢進を伴います。

ALSにおける下位運動ニューロン（LMN）障害はどのように特定されるのか？

下位運動ニューロンは脊髄から始まり、筋肉へと伸びています。これらのニューロンが侵されると、現れる兆候が異なります。

主な症状は筋力低下であり、多くの場合、使わないことで筋肉組織が痩せて細くなる萎縮を伴います。皮膚の下でピクピクと目に見える不随意な筋肉の収縮である「線維束性収縮」も、下位運動ニューロン障害の代表的な兆候です。

筋緊張が低下し、重症の場合には弛緩性麻痺に至ることがあり、影響を受けた筋肉の反射は減弱または消失します。

なぜALSの診断に上位と下位の双方の運動ニューロン障害の証拠が必要なのか？

筋萎縮性側索硬化症は、上位と下位の双方の運動ニューロンが変性することを特徴としています。したがって、確定診断には両方の系統における障害の臨床的証拠が必要です。

上位運動ニューロンのみ、あるいは下位運動ニューロンのみの障害の兆候しかない場合は、他の疾患が考慮されることがあります。両方の経路における機能不全を示す症状や兆候が存在することが、ALSの疑いを強く支持します。

この二重の関与は、運動器系統の一部のみに影響を与える可能性がある他の神経疾患とALSを区別する上で、極めて重要な診断上の特徴です。

医師はALSと類似の症状を示す類似症候群をどのように除外するのか？

ALSの診断は、その症状が他の神経系疾患と重複することがあるため、必ずしも単純ではありません。正確なALSの診断に至るには、「類似症候群」と呼ばれるこれら他の疾患を除外する必要があります。このプロセスには、他の可能性を排除するために設計された一連の検査が含まれます。

MRIはALSに類似した構造的病変を特定するためにどのように使用されるのか？

磁気共鳴画像法（MRI）は、診断プロセスにおける強力な脳科学ツールです。磁場と電波を使用して、脳と脊髄の精細な画像を撮影します。

ALSが疑われる場合、MRIは主に、類似した症状を引き起こしている可能性のある構造的異常を見つけるために使用されます。椎間板ヘルニアによる脊髄圧迫、腫瘍、または多発性硬化症（MS）などの疾患は、初期段階でALSのように見える筋力低下や神経学的欠損を呈することがあります。

これらの構造を可視化することで、MRIは代替の診断を特定または排除するのに役立ちます。例えば、MRIで脊髄を圧迫している腫瘍が明確に示された場合、ALSではなく、その腫瘍の精密検査と治療が最優先されます。

血液検査から代謝性や自己免疫性のALS類似疾患について何が分かるのか？

血液検査は、ALSに類似する疾患を含む多くの疾患の診断におけるルーチン検査です。これらの検査は患者の全体的な健康状態に関する情報を提供し、様々な問題の特定や除外に役立ちます。例えば：

• 代謝障害：電解質（ナトリウム、カリウム、カルシウムなど）の不均衡や甲状腺機能の問題は、時に筋力低下や疲労を引き起こすことがあります。血液検査によって、これらの問題を迅速に特定できます。

• 自己免疫疾患：体の免疫システムが誤って自身の組織を攻撃してしまうループスや、特定のタイプの血管炎などの疾患は、神経系に影響を与え、神経症状を引き起こすことがあります。血液中の特定の抗体検査により、これらの疾患を検出できます。

• 感染症：特定の感染症も神経機能に影響を与える可能性があります。血液検査により感染のマーカーをスクリーニングできます。

これらの結果を分析することで、臨床医は患者の症状の代替原因を特定するか、あるいはこれらの一般的な代謝性および自己免疫性の経路が問題の原因ではないことを確認し、ALSのような神経疾患に再び焦点を当てることができます。

炎症性疾患を除外するために、なぜ髄液が分析されるのか？

他の検査で明確な答えが得られない場合、一般に「腰椎穿刺（ようついせんし）」と呼ばれる手順が行われることがあります。この検査は、腰部から脳脊髄液（CSF）の少量のサンプルを採取するものです。

髄液は脳と脊髄の周囲を満たしている液体です。この液体を分析することは、様々な神経系疾患、特に炎症性疾患や感染性疾患の診断あるいは除外に役立ちます。

• 炎症性疾患：ギラン・バレー症候群や特定の脊髄炎（脊髄の炎症）などの疾患では、髄液中に白血球数の増加や特定のタンパク質パターンが見られることがあります。これらの所見はALSを否定し、異なる治療法が可能な炎症性の原因を示唆します。

• 感染症：髄液を検査して、神経系に影響を及ぼしている可能性のある細菌、ウイルス、またはその他の病原体の存在を確認できます。

ALS自体は通常、髄液の顕著な変化を特徴としませんが、髄液中に炎症性のバイオマーカーが存在しないことは、他の兆候が存在する状況においてALSの診断を支持する重要な証拠となります。これにより、運動ニューロンの変性が活動性の炎症プロセスによるものではないことを確認するのに役立ちます。

ALSの診断確定に電気生理学的検査はどのように使用されるのか？

筋電図検査（EMG）はどのようにALSにおける神経障害を検出するのか？

筋電図（EMG）は、筋肉が正しく機能しているか、そしてそれを制御している神経が健康であるかを調べるための重要な検査です。これは、神経と筋肉の間で行われている電気的な活動を盗み聞きするような診断ツールです。

医師がALSを疑う場合、EMGは運動ニューロンに障害があるかどうかを示すことができます。この検査では、非常に細い針電極を筋肉に挿入します。この針は、筋肉が安静にしているときと、力を入れるように指示されたときの双方において、筋肉が発生させる電気信号を検出します。

電気活動のパターンは、医師に多くの情報を与えてくれます。例えば、筋肉が現在進行形で損傷している状態（活動性脱神経）なのか、あるいはしばらく前に損傷して回復しようとしている状態（再支配）なのかを識別することができます。

ALSでは、EMGによって体の複数の部位に運動ニューロン障害の兆候が示されることが多く、これが重要な手がかりとなります。筋力低下を引き起こすものの、神経や筋肉への影響の仕方が異なる他の疾患とALSを区別するのに役立ちます。

ALSが疑われる場合、神経伝導速度検査（NCS）の結果はどのように解釈されるのか？

神経伝導速度検査（NCS）は、通常EMGと一緒に行われます。この検査では、電気信号が神経をどれだけ良好かつ迅速に伝わるかを調べます。

皮膚に小さな電極を貼り付け、神経に軽い電気刺激を与えます。もう一方の電極が、神経を伝わる信号を記録します。これにより、神経信号の速度と強さを測定できます。

ALSでは、NCSの結果は正常であるか、軽微な変化しか示さないことがよくあります。これは、ALSが主に運動ニューロン自体、特に脊髄や脳幹にある細胞体、およびその軸索を侵す疾患であるためです。

軸索が著しく侵されている場合には神経に多少の障害の兆候が見られることもありますが、一般にNCSは神経の外側の覆い（髄鞘）の問題や、他の神経疾患に典型的な広範な神経障害に対してより敏感です。

したがって、異常なEMG所見がある中でNCSが正常であるという結果は、他の末梢神経疾患を否定することにより、実際にはALSの診断を支持することになります。

EMGおよびNCS検査は、ALSの臨床的疑いをどのように支持するのか？

EMGとNCSは通常、それ単体でALSを診断するために使用されるわけではありません。むしろ、患者の症状や身体診察ですでにALSが疑われる場合に、診断を確定させる上で極めて重要な役割を果たします。これらの検査は、以下の方法で医師をサポートします。

• 神経や筋肉の特定の問題を分類する：問題の原因が神経、筋肉、またはそれらの接続部のいずれにあるのかを示すことができます。

• 障害の範囲とパターンを特定する：結果を通じて、神経系の上下両方の部位で障害が示され、ALSと一致するパターンで運動ニューロンが影響を受けているかどうかを確認できます。

• 他の疾患を除外する：正常な神経伝導や特定の筋活動パターンを示すことで、末梢神経障害（ニューロパチー）や特定の筋疾患（ミオパチー）など、ALSの症状に類似した他の疾患を排除するのに役立ちます。

最終的に、電気診断検査は客観的な証拠を提供し、臨床像を補完することで、医療チームがALSの確実な診断を下すのを助け、また結果がALSと一致しない場合には他の可能性を調査するよう導きます。

フォーマルな診断基準はALSの診断にどのように適用されるのか？

ALS診断におけるエル・エスコリアル（El Escorial）基準とは？

長きにわたり、エル・エスコリアル基準は「確実（Definite）」、「ほぼ確実（Probable）」、および「疑い（Possible）」のALSを定義するための標準として用いられてきました。これらの基準は、上位運動ニューロン（UMN）と下位運動ニューロン（LMN）の双方の変性の証拠を要求します。

筋力低下、萎縮、線維束性収縮といったLMNの兆候とともに、痙縮や腱反射亢進などのUMNの兆候が存在することが、診断の要となります。

両方の系統の障害を示す兆候がない場合、ALSの診断の可能性は低くなり、他の疾患をより強く考慮する必要があります。

あわじ（Awaji）基準はALS診断において、どのようにEMGの役割を洗練させたのか？

エル・エスコリアル基準は大きな進歩をもたらしましたが、特に疾患の初期段階において限界がありました。これらの一部を解決するために開発されたのがあわじ基準です。

大きな変更点の一つは、特定のEMG所見の再分類でした。以前は、運動ニューロンに障害がある明確な臨床的兆候（UMN所見）があっても、EMGの結果でLMN異常しか示されていない場合、確実またはほぼ確実なALSの基準を満たすことはできませんでした。

あわじ基準では、少なくとも2つの領域における臨床的なUMN障害の証拠と組み合わせて、身体の少なくとも3つの領域におけるLMN障害のEMG証拠に基づき、確実なALSと診断することを可能にしました（逆も同様です）。この洗練により、より早期に運動ニューロン疾患を特定する上での電気生理学的検査の威力が認められました。

なぜALSの診断において、時間の経過に伴う病勢進行の記録が不可欠なのか？

ALSは進行性の病気であり、時間の経過とともに悪化することを意味します。この病勢進行は、診断を完了するための極めて重要なパズルのピースです。

患者が最初にALSに合致しそうな症状を呈していても、UMNとLMNの両方の関与について明確な兆候が認められない場合、あるいは所見が身体の1領域に限定されている場合は、「疑い」または「推奨される」段階の診断にとどまることがあります。

しかし、その後の臨床評価を通じて、新たな身体の部位への症状や兆候の広がり、および既存の機能欠損の悪化を観察することにより、診断が確定されることがよくあります。したがって、定期的な経過観察の受診は、単に進行をモニタリングするだけでなく、診断そのものを確定するために不可欠なプロセスです。

遺伝子検査は家族性ALSの診断にどのように役立つのか？

ALSのほとんどの症例（約90〜95%）は、明確な家族歴がなく発生するものであり「孤発性」と呼ばれますが、約5〜10%の少数例では遺伝します。この遺伝性の形態は「家族性ALS（fALS）」として知られています。

家族性ALS（fALS）を特定する場面こそ、遺伝子検査が診断プロセスにおいて大きな役割を果たすところです。これは単に診断を確定させるだけでなく、他の家族メンバーへの潜在的なリスクを理解するのにも役立ちます。

遺伝子検査は、ALSとの関連が知られている遺伝子における特定の変化（変異）を調べます。家族性ALSに関連する遺伝子に変異が見つかると、臨床的兆候がそれほど明確でなかったり、他の神経学的状態と重複していたりする場合でも、診断を確定する強力な根拠となります。

ALSは進行性の病気であるため、これが特に重要であり、早期の正確な診断はケアの計画を立てたり、サポートサービスを受けたりするのに役立ちます。遺伝子検査は以下のように貢献します。

• 遺伝性の確認：症状のある個人において既知のALS関連遺伝子変異が見つかることは、家族性ALSの診断を強く示唆します。これにより、孤発性ALSやALSの症状を模倣する他の疾患と区別することができます。

• 家族のリスク評価：遺伝子変異が特定された場合、他の家族メンバーに対し、将来ALSを発症する潜在的なリスクについて情報を提供できます。これにより、遺伝カウンセリングや将来的な検査の受診について、十分な情報に基づいた意思決定が可能になります。

• 研究および治療法の開発：家族性ALS症例における特定の遺伝的原因を解明することは、より広範な研究活動に貢献します。これらの遺伝子変異によって影響を受ける経路を特定することは、将来的に標的治療の開発につながる可能性があります。

家族性ALSに一般的に関与している遺伝子には、SOD1、C9orf72、FUS、TARDBPなどがあります。特定の遺伝子とその変異が、発症年齢や生存期間の進行速度と相関することがありますが、常にそうとは限りません。

遺伝子検査が陰性であっても、特に孤発性の症例においてALSが除外されるわけではなく、また変異の浸透率が低い遺伝子である場合は、陽性であっても必ず症状が現れるとは限らないということを理解しておくことが重要です。

遺伝子検査を検討する決定は、常に遺伝カウンセラーや患者の主治医などの医療チームと相談の上で行う必要があります。

ALSの評価過程における筋肉または神経の生検（バイオプシー）はどのようなときに推奨されるのか？

ALS自体に対する主要な診断ツールではありませんが、筋肉や神経の生検が診断プロセスの一部となることがあります。これらの手技は通常、他の検査で明確な回答が得られない場合や、ALSと類似した他の疾患を除外するために検討されます。

例えば、特定の「末梢神経障害（ニューロパチー）」や「筋疾患（ミオパチー）」は、ALSで見られるものと重複する症状を呈することがあります。生検を行うことで、病理医は顕微鏡下で実際の組織を検査し、特定の疾患プロセスを示す特有の変化を探すことができます。

生検を実施するかどうかの決定は通常、臨床所見、EMGやNCSなどの電気生理学的検査、および画像検査を徹底的に見直した上で行われます。これらの検査によってALS以外の疾患が疑われる場合や、不確実性がある場合に生検が推奨されることがあります。

生検は侵襲的な処置であるため、診断の方向性を大きく変えることができる状況、あるいは治療方針の決定に役立つ状況に限って適用されます。生検から得られた知見は、他のすべての臨床情報と組み合わされることで、患者の症状を引き起こしている原因の全体像を構築するのに役立ちます。

ALSの診断と治療における今後の展望はどうなっているか？

ある人がALSであるかどうかを判断することは複雑なプロセスであり、科学者たちはその理解をさらに深めるために熱心に研究を続けています。現時点で根治療法はありませんが、医療分野はこれらの患者の脳の健康を改善するために前進を遂げています。

新しい研究は、医師がより早くALSを発見し、その影響を管理する方法を開発するのに役立っています。現在の治療は、患者の生活を豊かにし、症状を管理し、できる限り独立して生活し続けられるようにすることに重点を置いています。研究や臨床試験で進行中の取り組みは、ALSのケアや治療における将来的な進歩への希望を提供しています。

参考文献

1. Verma, A. (2021). Clinical manifestation and management of amyotrophic lateral sclerosis. In T. Araki (Ed.), Amyotrophic lateral sclerosis. Exon Publications. https://doi.org/10.36255/exonpublications.amyotrophiclateralsclerosis.management.2021

2. Costa, J., Swash, M., & De Carvalho, M. (2012). Awaji criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review. Archives of neurology, 69(11), 1410-1416. doi:10.1001/archneurol.2012.254

よくある質問

医師はどのようにしてある人がALSであることを突き止めるのですか？

ある人がALSであることを突き止めるにはいくつかのステップがあります。医師は筋肉の低下の兆候を確認し、これまでのすべての検査をレビューします。彼らはしばしばEMGと呼ばれる、神経と筋肉がどれだけ良好に連携しているかを調べる検査を実施します。彼らはまた、肺がどれだけ機能しているかを調べたり、血液や尿のサンプルを採取したりします。場合によっては、MRIのような画像検査を使って他の問題を除外します。

ALSと類似した他の疾患をチェックすることがなぜ重要なのですか？

医師は、別の病気をALSと見間違えていないか確認する必要があります。類似症状を伴う他の病気（「類似症候群」と呼ばれることもあります）が存在します。MRI、血液検査、髄液検査などを実施することで、医師はこれらの他の可能性を排除し、診断がまさにALSであるとより確信を持つことができます。

EMG検査とは何ですか、またそれによって何が分かりますか？

筋電図（EMG）は、神経と筋肉の間の信号に問題があるかどうかを医師が見極めるのを助ける検査です。これは、筋肉に小さな針を刺してその電気活動を記録するものです。この検査は、神経が損傷しているか、または筋肉が低下しているかを示すことができ、これがALSを診断する際の鍵となります。

神経伝導速度検査（NCS）はALSに関して臨床医に何を教えてくれますか？

多くの場合EMGと連携して実施される神経伝導速度検査は、電気信号がどのくらいの速さで神経を伝わるかを測定します。ALSにおいて、これらの検査は神経障害の程度を理解するのに役立ち、筋肉につながる神経が侵されていることを確認することで診断をサポートします。

医師がALSを診断するときに使用する特別なルールはありますか？

はい、医師はALSの診断を下す際に特定のガイドラインに従います。エル・エスコリアル基準や新しいあわじ基準は、医師が診断を確定するのに役立つチェックリストのようなものです。彼らは上位および下位の双方の運動ニューロンにおける障害の証拠を探し、確認のためにEMGのような検査からの結果を考慮します。

時間の経過に伴う病勢進行を観察することが、なぜ診断において重要なのですか？

ALSは進行性の病気であり、時間の経過とともに症状が悪化することを意味します。医師は診断を確定するために、この病勢進行を確認する必要があります。彼らはしばしば一定期間にわたって患者をモニタリングし、症状がどのように変化し悪化するかを観察します。これは診断プロセスの極めて重要な部分です。

ALS患者の全員にこの病気の家族歴がありますか？

いいえ、ALS患者の全員に家族歴があるわけではありません。多くの症例（約90〜95%）が「孤発性」と考えられており、偶然に発生し、遺伝によるものではありません。しかし、約5〜10%の症例は「家族性」であり、これは家族を通じて引き継がれた遺伝子の変化によって引き起こされます。

遺伝子検査はALSの診断に役立ちますか？

遺伝子検査は非常に有用であり、特に家族性ALSとして知られる、家系内で発生する症例において役立ちます。医師が遺伝的原因を疑う場合、検査によって特定の遺伝子変化を特定できます。これはそれらの家族にとって診断を確定するのに役立ち、また他の家族メンバーが自らのリスクを理解するのにも役立ちます。

医師が筋肉や神経のサンプル採取（生検）を検討するのはどのようなときですか？

筋肉や神経組織のサンプルを採取する生検は、通常ALS診断の最初のステップではありません。医師は基本的に他の検査や臨床的兆候に依拠します。しかし、複雑な症例や他の検査で明確な答えが出ない場合には、他の筋肉や神経の疾患を除外するのに役立てるため、生検が検討されることがあります。