Een cortical evoked potential (CEP) is de onmiddellijke, tijdsgebonden spanningsverandering die optreedt wanneer een populatie corticale neuronen direct wordt verstoord, meestal met een transcraniële magnetische stimulatie (TMS)-puls of een korte elektrische stroom die op het corticale oppervlak wordt aangebracht.
Het signaal verschijnt op een elektro-encefalogram (EEG) als een kleine, snelle afbuiging, maar het bepalende kenmerk is de oorsprong. Het corticale label geeft aan dat de geregistreerde activiteit een weerspiegeling is van lokale prikkelbaarheid, synaptische verwerking binnen de cortex en transmissie tussen corticale gebieden, in plaats van de komst van zintuiglijke informatie uit de ogen, oren of een subcorticaal schakelstation.
Wat zijn corticale geëvoceerde potentialen?
Corticale geëvoceerde potentialen zijn meetbare veranderingen in elektrische activiteit die volgen op een gedefinieerde sensorische of elektrische stimulus. In tegenstelling tot spontane EEG-activiteit zijn ze tijdgebonden aan een gebeurtenis en worden ze beoordeeld door kenmerken te onderzoeken zoals:
Latentie
Amplitude
Vorm van de golf
Ruimtelijke verdeling
Deze reacties bieden een venster op de timing en integriteit van neurale banen die de periferie met de cortex verbinden.
De rol van de cortex bij geëvoceerde potentialen
De cortex is de bestemming voor veel sensorische banen, maar corticale reacties treden niet geïsoleerd op. Signalen worden gefilterd en getransformeerd terwijl ze door perifere receptoren, craniale of spinale banen, de hersenstam en thalamische circuits reizen. De uiteindelijke respons weerspiegelt daarom zowel de geleiding van de banen als de corticale netwerken die de binnenkomende informatie interpreteren of integreren.
Corticale geëvoceerde potentialen kunnen ook variëren met alertheid, aandacht, leeftijd, medicatie en de toestand van het zenuwstelsel. Hun timing kan informatie bieden over de transmissiesnelheid, terwijl hun verdeling kan suggereren welke corticale gebieden deelnemen aan de respons. Voor een bredere achtergrond over stimulus-gebonden activiteit en het onderscheid met spontane hersensignalen, zie dit overzicht van geëvoceerde potentialen in EEG.
Waar ontstaan CEP-signalen in de cortex?
Het EEG-signaal dat een CEP vormt, komt voort uit de opgetelde postsynaptische potentialen van tienduizenden piramidale neuronen die parallel in de cortex zijn gerangschikt.
Wanneer een TMS-puls of een corticale elektrische stimulus een corticale populatie aandrijft, laten synapsen neurotransmitters vrij, openen postsynaptische receptoren zich, stromen ionen en creëren de resulterende postsynaptische stromen een meetbaar elektrisch veld. De CEP is de EEG-uitlezing van die intrinsieke corticale stromen.
Een nuttig voorbeeld is afkomstig van door TMS geëvoceerde corticale potentialen in de motorische cortex. Wanneer een enkele TMS-puls de cortex activeert, produceert deze een reeks van golfvormcomponenten.
Een vroege negatieve potentiaal verschijnt ongeveer 45 milliseconden na de puls. Een latere negatieve potentiaal verschijnt rond 100 milliseconden.
Elke component draagt duidelijke fysiologische kenmerken met zich mee omdat verschillende corticale synapsen en receptorsystemen ze vormgeven. De vroege component en de late component reageren verschillend op geneesmiddelen die GABA-A- en GABA-B-receptoren beïnvloeden, zoals de farmaco-TMS-EEG-experimenten laten zien. Die farmacologische scheiding vertelt ons dat de golfvormcomponenten gelaagde uitlezingen zijn van specifieke postsynaptische circuits.
Hoe onderscheid je perifere vs. corticale TMS-reacties?
Een TMS-puls die op de hoofdhuid wordt afgegeven is geen zuivere, uitsluitend corticale interventie. Het magnetische veld prikkelt ook sensorische axonen in de hoofdhuid, veroorzaakt kleine spiertrekkingen in de buurt van de spoel en genereert een scherp klikkend geluid.
Die klik activeert de auditieve cortex en de sensatie op de hoofdhuid activeert de somatosensorische cortex. Die secundaire sensorische inputs produceren corticale potentialen met een temporeel en ruimtelijk patroon dat sterk kan lijken op de CEP's die worden geproduceerd door directe corticale stimulatie.
Als gevolg hiervan probeert een realistische sham-controle dit aan te pakken door het geluid en de hoofdhuid-sensatie van TMS na te bootsen, terwijl transcraniale corticale stimulatie wordt vermeden. In een studie uit 2018, toen onderzoekers sham-TMS toedienden met de spoel zo georiënteerd dat directe corticale activering werd verminderd, overlapten de door sham geïnduceerde potentialen sterk met de echte TMS-potentialen. Deze overlap hield stand, zelfs toen onderzoekers schuimrubberen kussentjes onder de spoel en auditieve ruismaskering gebruikten om de perifere verstorende factoren te dempen.
Bovendien rapporteerden de auteurs dat bij 17 gezonde jonge vrijwilligers de temporele en ruimtelijke kenmerken van vroege en late TMS-geëvoceerde potentiaal-componenten na echte TMS sterk leken op de potentialen na realistische sham-TMS, of ze nu werden getest over de posterieure pariëtale cortex of de gyrus frontalis superior.
Deze bevindingen onderstrepen hoe moeilijk het is om oprechte corticale reacties te scheiden van perifere sensorische verstorende factoren. Zonder strikte controlecondities blijft het onderscheiden van directe neurale excitatie van secundaire sensorische feedback een belangrijk obstakel.
Hoe CEP's cortico-corticale connectiviteit traceren
Wanneer onderzoekers opnemen met subdurale elektrodematjes die direct op het corticale oppervlak zijn geplaatst, ontstaat er een andere versie van de CEP: de cortico-corticale geëvoceerde potentiaal.
Hierbij wordt een kleine elektrische puls afgegeven aan één corticaal gebied en wordt de resulterende activiteit geregistreerd bij andere corticale elektroden. Omdat zowel stimulatie als registratie binnen de cortex plaatsvinden, worden perifere sensorische verstorende factoren van de hoofdhuid geëlimineerd. Deze opstelling verandert CEP's in connectiviteitstracers, die de banen die corticale gebieden met elkaar verbinden in kaart brengen.
Bewijs uit het menselijke taalsysteem illustreert hoe dit werkt. Bij acht patiënten die invasieve epilepsiemonitoring ondergingen, gebruikten onderzoekers eerst conventionele corticale elektrische stimulatie om de anterieure en posterieure taalgebieden te identificeren. Vervolgens gaven ze enkele elektrische pulsen af aan die gebieden en lieten ze de resulterende elektrocorticogrammen van perisylvische en extrasylvische basale temporale taalelektroden middelen.
Daarbij rapporteerden de onderzoekers dat stimulatie van het anterieure taalgebied cortico-corticale geëvoceerde potentialen produceerde in het laterale temporo-pariëtale gebied bij zeven van de acht patiënten. De reacties verschenen in de middelste en achterste delen van de gyrus temporalis superior, de aangrenzende gyrus temporalis medius en de gyrus supramarginalis.
Belangrijk is dat de potentialen ook optraden bij of nabij de specifieke posterieure taalelektroden die spraakstilstand veroorzaakten bij stimulatie. Stimulatie van het aangrenzende motorische gezichtsgebied lokte daarentegen geen reacties uit in de taalgebieden. Die respons verscheen in plaats daarvan in de gyrus postcentralis.
Wat vertellen deze voortgeplante potentialen ons over neurale generatoren?
Elke zogenaamde late geëvoceerde potentiaal verschijnt pas na een koppelingsvertraging bij een corticale elektrode. Die vertraging weerspiegelt de tijd die neuronale activiteit nodig heeft om langs cortico-corticale banen van de stimulatielocatie naar de registratielocatie te reizen. Daarom leek de geregistreerde potentiaal neuronale activiteit te vertegenwoordigen die werd overgedragen via anatomische verbindingen tussen corticale gebieden.
De taalgegevens lieten ook een meer netwerkachtige architectuur zien dan het klassieke Wernicke-Geschwind-model voorstelde. Stimulatie van het anterieure taalgebied produceerde potentialen in het posterieure taalgebied en de basale temporale gebieden. Ondertussen produceerde stimulatie van het posterieure taalgebied potentialen in het anterieure taalgebied en, bij een subgroep van patiënten, het basale temporale gebied.
Dit bidirectionele patroon suggereert feed-forward en feed-back projecties tussen de gebieden van Broca en Wernicke, mogelijk gemedieerd door de fasciculus arcuatus, de cortico-subcortico-corticale baan, of beide.
Bovendien werden de potentialen geregistreerd vanuit een groter corticaal gebied dan het posterieure taalgebied dat alleen door elektrische stimulatie werd geïdentificeerd, wat suggereert dat een breder neuronaal netwerk de erkende kernregio omringt.
Neurotransmitter-kenmerken van corticale geëvoceerde potentialen
De componenten van de door TMS geëvoceerde EEG-potentiaal verschuiven voorspelbaar wanneer specifieke corticale synapsen worden beïnvloed met geneesmiddelen. De cortex lijkt te vertrouwen op GABAerge inhibitie om excitatie in evenwicht te brengen.
GABA-A-receptoren mediëren snelle inhiberende signalering. GABA-B-receptoren mediëren tragere, langer aanhoudende inhibitie. De eerder genoemde farmaco-TMS-EEG-experimenten testten de effecten van stoffen die op elk systeem inwerken, met de focus op de N45-component rond 45 milliseconden and de N100-component rond 100 milliseconden.
De bevindingen volgden een consistent patroon:
Positieve modulatie van GABA-A-receptoren met benzodiazepines, specifiek alprazolam en diazepam, verhoogde de amplitude van de vroege negatieve component op ongeveer 45 milliseconden.
Zolpidem, dat primair inwerkt op GABA-A-receptoren die de α1-subeenheid bevatten, verhoogde ook de N45, maar liet de latere component onveranderd.
Benzodiazepines hadden de neiging om de late negatieve component rond 100 milliseconden te verminderen.
Baclofen, een medicijn dat direct GABA-B-receptoren activeert, verhoogde specifiek de N100-amplitude.
Deze verschillende effecten suggereren dat de N45-component activiteit lijkt te vertegenwoordigen die wordt aangedreven door GABA-A-receptoren die de α1-subeenheid bevatten. De N100-component lijkt GABA-B-receptoractiviteit te vertegenwoordigen. Het is alsof de componenten van de golfvorm in kaart kunnen worden gebracht op specifieke synaptische receptormechanismen in de menselijke cortex.
Dat maakt TMS-EEG-componenten kandidaat-markers voor het bestuderen van de balans tussen inhibitie en excitatie bij aandoeningen zoals epilepsie of schizofrenie, waar GABAerge signalering een rol speelt.
Hoe CEP's de hersentoestand en leeftijdsafhankelijke veranderingen weerspiegelen
De amplitude van de corticale geëvoceerde potentiaal ligt niet vast, zelfs niet binnen hetzelfde individu. Het verschuift met de intrinsieke toestand van de cortex op het moment van stimulatie.
Een slaap-langzame-oscillatiestudie probeerde dit direct aan te tonen. Toen onderzoekers zich richtten op de primaire motorische cortex met single-pulse TMS tijdens de non-REM-slaap, activeerden ze stimulatie online op basis van automatische EEG-detectie van up-states en down-states van langzame oscillaties.
Up-states komen overeen met fasen van globale depolarisatie. Down-states komen overeen met fasen van hyperpolarisatie.
De auteurs ontdekten dat, vergeleken met waakzaamheid, de door slaap motorisch geëvoceerde potentialen kleiner en vertraagd waren. Door slaap-TMS geëvoceerde EEG-potentialen waren fundamenteel veranderd en leken sterk op een spontane langzame oscillatie. Maar de cruciale toestandsafhankelijke bevinding was dat zowel de motorisch geëvoceerde potentialen als de door TMS geëvoceerde EEG-potentialen consequent groter waren wanneer ze werden opgewekt tijdens up-states dan tijdens down-states.
Bovendien hingen de amplitudes binnen elke slaaptoestand af van de werkelijke EEG-potentiaal op het exacte tijdstip en de exacte plaats van stimulatie. De prikkelbaarheid van de cortex verschuift binnen de oscillatie zelf, met een resolutie van milliseconden. Deze bevinding laat zien dat de fase van de hersengolf en corticale prikkelbaarheid op een meetbare manier aan elkaar gekoppeld zijn.
Een vergelijkbaar verhaal komt naar voren uit verouderingsonderzoek, maar met een scherp onderscheid tussen fysiologische en pathologische veranderingen. Toen onderzoekers door TMS geëvoceerde EEG-potentialen vergeleken bij gezonde ouderen, gezonde jongeren en patiënten met de ziekte van Alzheimer, ontdekten ze dat fysiologische veroudering de EEG-respons op TMS van de linker gyrus frontalis superior niet veranderde. De gezonde ouderen en de gezonde jongeren produceerden vergelijkbare corticale potentialen.
De respons was alleen duidelijk veranderd bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en cognitieve stoornissen. Deze dissociatie suggereert dat de CEP niet gevoelig is voor normale leeftijdsgerelateerde corticale veranderingen, maar wel gevoelig is voor pathologische corticale disfunctie die gepaard gaat met cognitieve achteruitgang.
Zowel bij slaap als bij veroudering geldt hetzelfde principe: CEP's zijn afhankelijk van corticale membraanpotentialen, synaptische toestand en de hersentoestand die aanwezig is op het moment van stimulatie. Vanwege die afhankelijkheid stellen ze neurowetenschappers in staat om veranderingen in corticale prikkelbaarheid in de loop van de tijd, over verschillende toestanden en in relatie tot pathologische processen te onderzoeken.
Toekomstige richtingen en onderzoek naar corticale geëvoceerde potentialen
Het onderzoek beweegt zich in de richting van nauwkeurigere beschrijvingen van hoe geëvoceerde reacties variëren tussen individuen, trials, corticale gebieden en bewustzijnstoestanden.
High-density hoofdhuidregistraties, verbeterde intracraniële bemonstering en gecombineerde anatomisch-functionele mapping kunnen helpen de relatie tussen geregistreerd voltage en onderliggende neurale bronnen te verduidelijken. Betere standaarden voor stimulustoediening en metadata zijn eveneens belangrijk omdat technische consistentie zinvolle vergelijkingen ondersteunt.
Signaalanalyse breidt zich ook uit buiten de eenvoudige visuele identificatie van pieken. Single-trial-methoden, statistische modellering, bronschatting en zorgvuldig gevalideerde benaderingen van machine learning kunnen informatie behouden die door conventionele middeling wordt verwijderd. Deze methoden moeten nog steeds worden getest op gevoeligheid voor artefacten, datasetverschuiving, interpreteerbaarheid en klinisch zinvolle eindpunten, in plaats van alleen te worden beoordeeld op voorspellende prestaties.
Ten slotte zullen toekomstige studies baat hebben bij transparante rapportage en gedeelde analytische definities. Gemeenschappelijke beschrijvingen van stimulatie, registratiemontages, voorverwerking, responstijden en significantiecriteria kunnen ervoor zorgen dat bevindingen gemakkelijker te reproduceren zijn in verschillende laboratoria. Het bredere doel is niet louter het verkrijgen van grotere golfvormen, maar het verbinden van corticale geëvoceerde potentialen met betrouwbare metingen van de werking van banen, netwerkcommunicatie en patiëntrelevante fysiologie.
Waarom direct luisteren naar de cortex de manier waarop we hersengezondheid bestuderen verandert
Corticale geëvoceerde potentialen herdefiniëren de vraag hoe we naar de hersenen luisteren: in plaats van het volgen van sensorische signalen uit de buitenwereld, leggen ze de eigen reactie van de cortex op directe stimulatie vast.
Deze signalen weerspiegelen de lokale synaptische machinerie, receptorspecifieke activiteit en communicatie tussen corticale gebieden, die allemaal verschuiven met de hersentoestand en ziekte. Door specifieke golfvormcomponenten te koppelen aan GABAerge receptorsystemen en bidirectionele taalbanen in kaart te brengen, verandert de techniek een EEG-afwijking in een functionele uitlezing van de corticale fysiologie.
Het is vermeldenswaard dat die uitlezing pas betrouwbaar wordt wanneer onderzoekers de cortex scheiden van de hoofdhuid en het oor. Realistische sham-controles en invasieve registraties tonen aan dat directe corticale activering kan worden onderscheiden van perifere sensorische ruis, en dezelfde controles maken medicijnstudies en vergelijkingen van veroudering interpreteerbaar.
Als gevolg hiervan kunnen corticale geëvoceerde potentialen het best worden begrepen als praktische markers voor het meten van corticale prikkelbaarheid, connectiviteit en pathologische disfunctie bij aandoeningen zoals epilepsie, schizofrenie en de ziekte van Alzheimer, in plaats van als vaststaande antwoorden over hoe de hersenen werken.
Referenties
Premoli, I., Castellanos, N., Rivolta, D., Belardinelli, P., Bajo, R., Zipser, C., ... & Ziemann, U. (2014). TMS-EEG signatures of GABAergic neurotransmission in the human cortex. The Journal of Neuroscience, 34(16), 5603-5612. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5089-13.2014
Conde, V., Tomasevic, L., Akopian, I., Stanek, K., Saturnino, G. B., Thielscher, A., ... & Siebner, H. R. (2019). The non-transcranial TMS-evoked potential is an inherent source of ambiguity in TMS-EEG studies. Neuroimage, 185, 300-312. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2018.10.052
Matsumoto, R., Nair, D. R., LaPresto, E., Najm, I., Bingaman, W., Shibasaki, H., & Lüders, H. O. (2004). Functional connectivity in the human language system: a cortico-cortical evoked potential study. Brain, 127(10), 2316-2330. https://doi.org/10.1093/brain/awh246
Bergmann, T. O., Mölle, M., Schmidt, M. A., Lindner, C., Marshall, L., Born, J., & Siebner, H. R. (2012). EEG-guided transcranial magnetic stimulation reveals rapid shifts in motor cortical excitability during the human sleep slow oscillation. The Journal of Neuroscience, 32(1), 243-253. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4792-11.2012
Casarotto, S., Määttä, S., Herukka, S. K., Pigorini, A., Napolitani, M., Gosseries, O., ... & Massimini, M. (2011). Transcranial magnetic stimulation-evoked EEG/cortical potentials in physiological and pathological aging. Neuroreport, 22(12), 592-597. https://doi.org/10.1097/WNR.0b013e328349433a
Veelgestelde vragen
Wat is een corticale geëvoceerde potentiaal?
Een corticale geëvoceerde potentiaal is een tijdgebonden spanningsverandering geregistreerd op een EEG die optreedt wanneer een populatie van corticale neuronen direct wordt gestimuleerd, meestal met een TMS-puls of elektrische stroom. In tegenstelling tot reacties op sensorische gebeurtenissen weerspiegelt het de interne prikkelbaarheid en synaptische verwerking van de cortex in plaats van binnenkomende sensorische informatie.
Hoe verschilt een corticale geëvoceerde potentiaal van een sensorische geëvoceerde potentiaal?
Een sensorische geëvoceerde potentiaal volgt hoe een externe stimulus van een zintuig via de hersenstam and thalamus naar de cortex reist, terwijl een corticale geëvoceerde potentiaal begint met directe stimulatie van de cortex zelf. Het verschil is de richting: sensorische potentialen volgen binnenkomende (afferente) input, terwijl corticale geëvoceerde potentialen lokale en uitgaande verwerking binnen het corticale weefsel onderzoeken.
Waar komen de signalen voor een corticale geëvoceerde potentiaal vandaan?
De signalen zijn afkomstig van de opgetelde postsynaptische potentialen van tienduizenden piramidale neuronen die parallel in de cortex zijn gerangschikt. Wanneer een directe puls deze neuronen aandrijft, laten synapsen neurotransmitters vrij en stromen er ionen, waardoor een meetbaar elektrisch veld ontstaat dat de geëvoceerde potentiaal wordt.
Waarom is een sham-controle noodzakelijk bij het bestuderen van door TMS geëvoceerde potentialen?
Een TMS-puls prikkelt ook sensorische axonen in de hoofdhuid, veroorzaakt spiertrekkingen en creëert een klikkend geluid dat de auditieve en somatosensorische cortex activeert, wat potentialen produceert die lijken op directe corticale reacties. Een realistische sham-controle bootst deze perifere sensaties na en vermijdt transcraniale stimulatie, waardoor onderzoekers echte corticale activering kunnen scheiden van perifere bijdragen. Zonder die controle zou de EEG-respons perifere sensorische verwerking kunnen weerspiegelen in plaats van directe corticale activering.
Welke invloed hebben verschillende medicijnen op de golfvormcomponenten van corticale geëvoceerde potentialen?
Geneesmiddelen die GABA-A-receptoren positief moduleren, verhogen de vroege negatieve component van de door TMS geëvoceerde potentiaal, terwijl zolpidem specifiek die vroege component beïnvloedt zonder de latere te veranderen. Baclofen, dat GABA-B-receptoren activeert, verhoogt de late negatieve component. Dit toont aan dat verschillende golfvormcomponenten in kaart kunnen worden gebracht op specifieke postsynaptische receptormechanismen in de cortex.
Hoe veranderen corticale geëvoceerde potentialen met de hersentoestand en veroudering?
Corticale prikkelbaarheid verschuift binnen een hersenoscillatie zelf, met een resolutie van milliseconden, wat betekent dat de amplitude van de geëvoceerde potentiaal afhangt van de fase van de hersengolf op het moment van stimulatie. Fysiologische veroudering verandert de corticale respons op TMS niet, maar pathologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer produceren duidelijk verschillende potentialen, wat suggereert dat de CEP gevoelig is voor pathologische corticale disfunctie maar niet voor normale leeftijdsgerelateerde veranderingen.
Wat onthult stimulatie van taalgebieden over corticale connectiviteit?
Directe stimulatie van het anterieure taalgebied produceert geëvoceerde potentialen in posterieure taalgebieden en basale temporale gebieden, terwijl stimulatie van het posterieure taalgebied reacties in het anterieure taalgebied produceert. Dit bidirectionele patroon suggereert feed-forward- en feed-back-projecties tussen de gebieden van Broca en Wernicke, wat een bredere netwerkarchitectuur onthult dan het klassieke model voorstelde.
Wat zijn cortico-corticale geëvoceerde potentialen en hoe worden ze gebruikt?
Cortico-corticale geëvoceerde potentialen worden geregistreerd door een kleine elektrische puls af te geven aan één corticaal gebied en de respons van naburige corticale locaties te meten met behulp van subdurale elektrodematjes die op het hersenoppervlak zijn geplaatst. Deze opstelling elimineert perifere verstorende factoren en stelt wetenschappers in staat de anatomische banen die verschillende corticale gebieden verbinden in kaart te brengen.
Emotiv is een leider in neurotechnologie die helpt om neurowetenschappelijk onderzoek vooruit te helpen met toegankelijke EEG- en hersendatatools.
Medische disclaimer: De informatie op deze website is uitsluitend bedoeld voor educatieve en informatieve doeleinden en is niet bedoeld als medisch of gezondheidsadvies. Deze inhoud kan fouten bevatten en er mag niet op worden vertrouwd om levensveranderende keuzes te maken op het gebied van gezondheid, medische zaken of levensstijl. Vraag altijd advies aan uw arts of een andere gekwalificeerde zorgverlener met eventuele vragen over een medische aandoening of behandeling.
Christian Burgos
